抗抑郁药物与胶质母细胞瘤患者生存结局的关联性研究：一项基于真实世界数据的队列分析

《Journal of Neuro-Oncology》：Survival outcomes associated with antidepressant use in glioblastoma: a cohort study

本刊推荐：为探究抗抑郁药物对胶质母细胞瘤（GBM）患者生存结局的影响，研究团队开展了一项针对1464例患者的回顾性队列研究。通过多变量时间依赖性Cox回归分析发现，SSRI（HR 1.4）、SNRI（HR 1.33）等五类抗抑郁药的使用均与总生存期缩短显著相关。该研究首次系统评估了不同抗抑郁药物类别对GBM预后的差异化影响，为神经肿瘤临床用药决策提供了重要循证依据。

　　

当谈及最致命的脑肿瘤，胶质母细胞瘤（Glioblastoma）无疑占据着突出位置。作为成人中最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，它占所有原发性脑肿瘤的近一半。尽管目前的标准治疗方案包括最大范围的安全手术切除、术后放疗和辅助化疗，但患者的预后依然不容乐观，中位生存期仅约15个月。面对这一严峻挑战，寻找能够改善患者生存的新策略成为神经肿瘤学领域的迫切任务。

在胶质母细胞瘤患者中，抑郁症的发病率异常高，约有40%的患者会受到影响，这无疑给本已沉重的疾病负担雪上加霜。抑郁症不仅严重影响患者的生活质量，还与较差的临床结局相关。因此，抗抑郁药物经常被用于管理这些患者的情绪症状。有趣的是，临床前研究曾提示抗抑郁治疗可能通过多种机制抑制胶质母细胞瘤的进展，比如改善患者功能状态、提高治疗依从性，甚至直接作用于肿瘤信号通路，抑制侵袭性并增加自噬。一些实验室研究还发现，抗抑郁药能够在体外抑制与胶质母细胞瘤进展相关的转录因子，并在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤效果。

然而，当将这些有希望的临床前发现转化到真实世界时，结果却变得扑朔迷离。现有的临床研究结论相互矛盾：有的显示选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI）与改善生存相关，有的则发现抗抑郁药使用与更差的生存结局相连。最近的荟萃分析也指出，现有证据有限且存在高度异质性，使得抗抑郁药在胶质母细胞瘤治疗中的实际效果仍不明确。更重要的是，不同类别的抗抑郁药可能对肿瘤产生截然不同的影响，而这一点在以往的研究中并未得到充分探讨。

为了填补这一知识空白，研究团队在《Journal of Neuro-Oncology》上发表了这项重磅研究。他们旨在全面评估抗抑郁药物使用与胶质母细胞瘤患者生存之间的关系，同时充分考虑已知与生存相关的分子和社会经济因素。

研究团队采用了严谨的回顾性队列研究设计，纳入了2008年至2023年间在同一机构接受治疗的1464例经组织病理学确诊的胶质母细胞瘤成人患者。他们从电子病历中系统收集了患者的人口统计学特征、治疗细节和完整的用药记录。关键创新点在于将抗抑郁药使用建模为时间依赖性协变量进行多变量Cox回归分析，这种方法能够有效避免 immortal time bias（ immortal time bias），更准确地评估抗抑郁药暴露对总生存期（Overall Survival, OS）的影响。分析中还控制了年龄、保险类型、种族、区域贫困指数（Area Deprivation Index, ADI）、MGMT（O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）启动子甲基化状态、IDH（异柠檬酸脱氢酶）突变状态、化疗和放疗史、切除范围、城乡分类以及共病抑郁/焦虑等多个潜在混杂因素。对于MGMT和IDH状态中存在较高比例缺失值的情况，研究团队采用了先进的随机森林算法进行多重插补，确保了数据的完整性和分析结果的可靠性。

患者特征与抗抑郁药使用模式

研究队列的中位年龄为62岁，中位总生存期为13.8个月。值得注意的是，有44%的患者在诊断后使用了抗抑郁药物，其中SSRI是最常用的类别（26%）。任何抗抑郁药物治疗的中位持续时间为111天。与未使用抗抑郁药的患者相比，使用者在年龄更轻、女性比例更高、白人比例更高、接受化疗和放疗的比例更高以及接受根治性切除的比例更高方面存在显著差异。

抗抑郁药使用与生存结局

多变量Cox回归分析结果显示，在调整了多种混杂因素后，任何抗抑郁药的使用都与更差的生存结局显著相关（风险比HR 1.57）。当按药物类别进行分析时，SSRI（HR 1.35）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor, SNRI）（HR 1.35）、5-羟色胺调节剂（Serotonin Modulator, SMOD）（HR 1.63）、三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressant, TCA）（HR 1.43）和非典型抗抑郁药（HR 1.52）的使用均显示出与生存期缩短的显著关联。

多药治疗与特定SSRI药物的影响

研究还发现，抗抑郁药多药治疗（即同时使用多种抗抑郁药）与更差的生存结局相关（HR 1.61）。在SSRI药物中，艾司西酞普兰（Escitalopram）和西酞普兰（Citalopram）的使用与生存期缩短显著相关，而舍曲林（Sertraline）、氟西汀（Fluoxetine）和帕罗西汀（Paroxetine）则未显示出显著的负面生存影响。

这项研究的结论挑战了某些临床前研究的乐观预期，揭示了抗抑郁药物使用与胶质母细胞瘤患者生存期缩短之间的显著关联。这种负面关联在不同类别的抗抑郁药中普遍存在，尤其在SSRI、5-羟色胺调节剂和TCA中最为明显。值得注意的是，不同SSRI药物对生存的影响存在异质性，提示药物特异性效应可能在其中发挥作用。

研究人员在讨论中提出了几个潜在机制来解释这些发现。胶质母细胞瘤被发现表达5-羟色胺受体，其激动作用可能促进肿瘤生长。抗抑郁药物可能通过全局提高5-羟色胺水平，增强已知的驱动胶质母细胞瘤增殖的自分泌信号环路。此外，抗抑郁治疗可能会影响标准化疗药物（如替莫唑胺）的疗效，临床前研究已发现某些抗抑郁药能够减弱替莫唑胺的细胞毒性作用。另一个有趣的假设是，抗抑郁药可能通过调节胶质母细胞瘤的神经突触连接来影响肿瘤生长，这是肿瘤进展和治疗抵抗的新兴驱动因素。

然而，研究结果与部分临床研究存在差异，这可能源于样本大小、研究方法以及对混杂因素控制程度的不同。这也凸显了将临床前发现转化为临床实践时面临的挑战，包括体外给药剂量与肿瘤微环境实际药物浓度的差异、给药时间的选择、药物代谢的遗传变异以及胶质母细胞瘤微环境的复杂性等因素。

该研究的临床意义十分重大。鉴于胶质母细胞瘤患者中抑郁症的高发病率，抗抑郁药物的合理使用是临床管理的重要组成部分。这项研究提示医生在处方时需要谨慎权衡抗抑郁治疗的获益与潜在风险，并考虑药物类别的选择。例如，舍曲林、帕罗西汀和氟西汀可能是不影响生存的较安全选择。同时，将心理治疗与药物干预相结合的综合管理策略值得推荐。

研究的优势包括较大的样本量、较长的随访时间、对多种重要混杂因素（包括分子标志物和社会经济因素）的控制，以及使用时间依赖性协变量模型来避免 immortal time bias。局限性则在于其回顾性单中心设计、可能存在未测量的混杂因素、药物依从性评估的困难，以及WHO中枢神经系统肿瘤分类演变可能带来的影响。

总之，这项研究提供了令人信服的证据，表明抗抑郁药物使用与胶质母细胞瘤患者生存期缩短独立相关。它强调了在神经肿瘤学领域进行个体化用药决策的重要性，并指出未来需要更多研究来阐明其潜在生物学机制，以及前瞻性临床试验来验证这些观察性发现。对于临床医生而言，在治疗胶质母细胞瘤患者的抑郁症状时，应充分意识到不同抗抑郁药物可能对肿瘤预后产生的差异化影响，做出基于证据的临床决策。