二甲双胍对糖尿病合并尿石症患者24小时尿液参数影响的纵向研究：一项基于Medicare-Litholink数据库的回顾性分析

《Urolithiasis》：Comparison of 24-Hour urine parameters before and after initiation of Metformin in patients with diabetes and urolithiasis: A retrospective analysis

为解决二甲双胍能否降低糖尿病合并尿石症患者结石风险的临床问题，研究人员开展了一项针对427例患者的纵向回顾性研究。通过比较启用二甲双胍前后两次24小时尿液参数发现，除尿量有统计学意义但临床意义不大的增加外，钙草酸饱和度(CaOxSS)、磷酸钙饱和度(CaPSS)和尿酸饱和度(UASS)等关键结石风险指标均无显著改善。结果表明二甲双胍不应作为糖尿病尿石症患者的结石预防用药。

　　

当糖尿病遇上尿路结石，临床医生面临着一个关键抉择：最常用的降糖药二甲双胍，是否也能帮助预防结石形成？这个问题困扰着泌尿外科和内分泌科医生多年。2型糖尿病(T2DM)患者发生尿石症的风险几乎是非糖尿病患者的两倍，这种关联被归因于胰岛素抵抗及相关代谢改变，包括肾脏氨生成受损、尿pH值降低和尿酸过饱和度增加。随着SGLT-2抑制剂(钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂)等新型降糖药被证明具有降低结石发生率的益处，医学界对最经典的口服降糖药二甲双胍也产生了浓厚兴趣。

二甲双胍自1994年获得美国FDA批准以来，已成为美国最广泛处方的口服抗高血糖药物。除了其代谢益处外，二甲双胍还显示出多效性作用，包括减少主要不良心脏事件、抑制肾纤维化、降低终末期肾病风险等。临床前研究甚至提示，二甲双胍可能通过抗炎和抗氧化机制减少草酸钙晶体形成，但这些发现在临床环境中的转化一直有限。

在此背景下，加州大学欧文分校的Taylor Crook教授团队在《Urolithiasis》杂志上发表了一项开创性研究，首次通过纵向回顾性队列研究评估二甲双胍对糖尿病合并尿石症患者24小时尿液参数的临床影响。尿液参数已被广泛用作追踪药物对尿晶体形成、生长和聚集影响的替代标志物，特别是pH值、磷酸钙饱和度(CaPSS)、尿酸饱和度(UASS)和草酸钙饱和度(CaOxSS)等关键指标。

研究人员利用去标识化的Medicare-Litholink数据库，构建了一个包含427名尿石症糖尿病患者的纵向队列，这些患者在两次间隔不到18个月的24小时尿液收集之间开始了二甲双胍治疗。为隔离二甲双胍对尿液参数的影响，研究排除了既往服用过二甲双胍、使用其他降糖药、碱性枸橼酸盐或噻嗪类药物的患者。采用配对t检验进行统计分析，并应用Bonferroni校正控制多重比较。

研究结果显示，启用二甲双胍后，主要结局指标包括CaOxSS(6.9 vs 6.5)、CaPSS(0.8 vs 0.7)、UASS(1.1 vs 1.1)和pH值(5.9 vs 5.9)均无显著变化。在所有分析的尿液参数中，只有尿量显示出统计学显著变化，从2.1升/天增加到2.2升/天，但这一增加临床意义有限。

时间依赖性分析比较短期(<100天)和长期(>296天)使用二甲双胍的效果，同样显示对尿液化学没有显著影响。当控制二甲双胍剂量(≤1000毫克/天或>1000毫克/天)时，也发现对尿液化学没有显著影响。

主要尿液参数变化

通过比较启用二甲双胍前后两次尿液收集的关键参数，研究发现除尿量有轻微增加外，钙草酸饱和度、磷酸钙饱和度、尿酸饱和度和pH值等核心结石风险指标均未发生显著变化。这一结果表明二甲双胍对尿液结石风险因素没有实质性影响。

时间效应分析

将患者按尿液收集间隔时间分为四分位数，重点关注第一四分位数(<100天)和第四四分位数(>296天)的短期和长期效应。交叉截面数据分析显示，在第二次尿液收集时，Q1和Q4患者的尿液参数没有显著差异。Q1和Q4队列的纵向数据分析也证实，无论是短期还是长期使用二甲双胍，尿液参数均无显著变化。

剂量效应分析

按二甲双胍剂量分层分析发现，无论是≤1000毫克/天还是>1000毫克/天的剂量组，尿液参数均无统计学显著变化。这表明二甲双胍对尿液化学的影响不存在剂量依赖性。

研究结论强调，尽管临床前证据表明二甲双胍可能改善结石负担，但分析显示启用二甲双胍后关键尿路结石风险因素没有临床显著变化。这表明二甲双胍不应作为糖尿病尿石症患者的一线结石预防疗法，特别是考虑到SGLT-2抑制剂药物在这一双重疾病患者群体中的益处。另一方面，二甲双胍对尿路结石风险没有不利影响，因此在必要时可以合理地与其他降糖药联合使用以控制血糖水平。

这项研究的重要价值在于填补了二甲双胍对尿石症影响临床证据的空白，为糖尿病合并尿石症患者的药物选择提供了重要参考。研究采用的纵向设计和严格排除标准增强了结果的可靠性，而大样本量则提高了结果的普适性。然而，研究人员也指出了一些局限性，包括处方填充不完全等同于实际服药、缺乏对患者饮食变化的控制、以及无法根据结石成分对患者进行分层等。这些因素为未来研究指明了方向，特别是需要更多客观的结石风险测量指标，如影像学研究或长期结石事件随访，来更详细地分析二甲双胍对结石形成的影响。