综述：揭示长链非编码RNA：肺癌治疗的未来

《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》：Unraveling LncRNAs: the future of lung cancer treatment

本综述系统阐述了长链非编码RNA（LncRNA）在肺癌发生发展中的关键作用，重点探讨了其作为致癌基因或抑癌基因（如MALAT1、HOTAIR、GAS5）通过调控细胞周期、凋亡、转移及耐药性（如通过miR-124/STAT3、miR-149-5p、PI3K/AKT通路）影响非小细胞肺癌（NSCLC）进程的机制，并展望了其作为新型生物标志物和靶向治疗（如反义寡核苷酸ASOs）的临床潜力，为肺癌精准诊疗提供了新视角。

　　

长链非编码RNA的生物学特性

长链非编码RNA（LncRNA）是一类长度超过200个核苷酸且不编码蛋白质的RNA分子。其结构与信使RNA（mRNA）相似，具有5’帽子和3’多聚腺苷酸尾，并能形成复杂的二级结构发挥功能。在细胞核内，LncRNA通过形成LncRNA-DNA三链体、核斑或参与剪接等方式调控染色质结构和转录过程；在细胞质中，它们则影响mRNA稳定性、与其他非编码RNA结合，并调节蛋白质的翻译后修饰。根据其亚细胞定位，LncRNA可分别作为支架、诱饵、向导或信号分子，精细调控基因表达，从而在细胞发育和生理功能中扮演关键角色。

LncRNA与肺癌的标志性特征

肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），是全球癌症相关死亡的主要原因。LncRNA的失调通过影响细胞增殖、转移、凋亡和血管生成等癌症标志性过程，在NSCLC的进展中发挥核心作用。

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  *细胞增殖与细胞周期调控
  LncRNA通过作为竞争性内源RNA（ceRNA）海绵吸附微小RNA（miRNA）、编码小肽或作为蛋白质支架等方式调控细胞周期。例如，LncRNA XIST通过竞争性结合miR-16，解除其对下游靶基因CDK8的抑制，从而促进肿瘤增殖并使细胞阻滞于G₀-G₁期。HOTAIR在NSCLC细胞系中过表达，其下调可通过增加miR-217表达来抑制A549细胞增殖。MALAT1作为首个在NSCLC中发现失调的LncRNA，可通过与剪接因子结合调控前体mRNA的可变剪接，或通过MALAT1/miR-124/STAT3轴、MALAT1/miR-185-5p/MDM4轴促进细胞周期G₁期向S期转换，进而加速细胞分裂。DANCR则通过结合EZH2增加p21启动子区域的H3K27me3修饰，或通过ceRNA机制竞争miR-216a调控β-连环蛋白（β-catenin）表达，从而促进细胞增殖。
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  *转移与侵袭
  肿瘤细胞的侵袭和转移是NSCLC患者预后不良的主要决定因素。LncRNA SNHG6通过竞争性结合miR-944和miR-181d-5p，上调转录因子ETS1，进而激活WIPF1表达，促进NSCLC细胞侵袭。其过表达与晚期临床分期和淋巴结转移相关。相反，抑癌性LncRNA如MEG3和GAS5则抑制转移。MEG3在NSCLC组织中低表达，其上调可通过p53依赖途径或PI3K/AKT通路增强PTEN表达，从而抑制细胞迁移和侵袭。GAS5则通过p53依赖和非依赖途径，或通过miR-205/PTEN轴抑制NSCLC的迁移、侵袭和发展。LNC00673通过与LSD1相互作用，促进NCALD启动子区域H3K4me2去甲基化，从而抑制NCALD转录，增强细胞迁移能力。
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  *凋亡反应与细胞死亡
  LncRNA通过调控内在和外在凋亡通路影响NSCLC细胞的凋亡。例如，GAS5通过结合糖皮质激素受体增强癌细胞对凋亡信号的敏感性，而HOTAIR则通过促进抗凋亡基因表达抑制细胞死亡。致癌LncRNA如lnc0218通过调控miR-4677-3p/SEC61G轴抑制凋亡；其敲低可促进NSCLC细胞凋亡。LncRNA-ATB则通过抑制miR-200a表达，上调β-catenin表达，从而促进NSCLC细胞死亡。有趣的是，LncRNA AFAP1-AS1可编码一个名为ATMLP的小肽，该肽通过m⁶A甲基化调控其翻译，并通过与NIPSNAP1相互作用影响线粒体功能，从而驱动肿瘤生长并抑制细胞死亡。

LncRNA在肺癌中的临床意义

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  *诊断生物标志物
  由于肺癌早期诊断困难，寻找高灵敏度、高特异性的生物标志物至关重要。LncRNA因其组织特异性表达和在血液中的稳定性，展现出作为非侵入性诊断工具的潜力。例如，MALAT1已被临床研究评估为NSCLC的潜在诊断标志物，但其单一标志物性能尚需优化。HOTAIR和LncRNA MVIH的表达水平与NSCLC的TNM分期和远处转移显著相关。Sox2ot的高表达与患者预后不良和较短生存期相关，而GAS5则在肺癌组织中低表达。这些发现提示，针对肺癌不同分期和亚型，建立LncRNA表达谱组合可能比单一标志物更具诊断价值。
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  *治疗靶点
  LncRNA在肺癌中的特异性高表达使其成为有潜力的治疗靶点。目前针对LncRNA的治疗策略主要包括RNA干扰（如小干扰RNA siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）以及小分子抑制剂等。研究表明，皮下注射MALAT1特异性ASO能显著抑制小鼠模型中的肺癌转移。针对LncARSR的ASO可增强肾细胞癌对舒尼替尼的敏感性。此外，CRISPR介导的RAMS11敲低可增加癌细胞对拓扑异构酶抑制剂和氟尿苷（FUDR）的敏感性。LncRNA MAYA的敲低可抑制乳腺癌骨转移中的破骨细胞生成和骨吸收。然而，这些疗法的靶向递送（如使用病毒载体、纳米颗粒）、脱靶效应以及体内毒性仍是临床转化面临的主要挑战。
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  *靶向LncRNA的优势与挑战
  靶向LncRNA为NSCLC治疗提供了新的希望，但其发展仍面临诸多挑战。优势在于能够特异性干预肿瘤发生的关键分子通路。挑战则包括：如何实现治疗药物的精准递送至靶细胞或组织；如何避免因LncRNA序列和功能重叠导致的脱靶效应；如何深入理解大多数LncRNA的具体功能以预测疗效和毒性；以及如何克服肺部独特的解剖和生理屏障。m⁶A等RNA修饰对LncRNA功能的影响也提示靶向m⁶A调控因子可能是一种间接调控LncRNA的有效策略。

LncRNA在治疗反应调控中的作用

LncRNA通过调控凋亡、药物代谢、DNA修复等过程影响化疗耐药。在靶向治疗中，LncRNA可通过激活旁路信号通路、调控受体酪氨酸激酶（RTK）活性或其下游效应物来介导耐药。在免疫治疗方面，LncRNA可通过调节PD-L1等免疫检查点分子、细胞因子合成以及肿瘤微环境来影响免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。

总结与未来展望

LncRNA通过复杂的调控网络深刻影响肺癌的发生、发展、转移及治疗抵抗。未来研究需结合CRISPR干扰（CRISPRi）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）等技术，在肿瘤特异性细胞背景下深入解析LncRNA的功能；利用体内模型验证其生理功能；探讨其在微小残留病（MRD）或持久细胞状态中的作用；并开发基于循环LncRNA的动态监测方法以评估疗效。针对细胞类型特异性反应、调控网络、细胞间通讯、非编码RNA功能、表观遗传动力学、新型生物标志物发现等关键科学问题的研究，将推动LncRNA作为肺癌诊断标志物和治疗靶点的临床转化。