通过铜介导的SO2Cl自由基转移实现烯烃的电化学三氟甲基氯磺酰化

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Electrochemical Trifluoromethylchlorosulfonylation of Alkenes via Copper-Mediated SO2Cl Radical Transfer

高效选择性三氟甲基磺酰氯化烯烃的电化学方法开发及机理研究|铜催化|官能团耐受性|磺酰氯衍生化|电化学机制|自由基转移

　　本研究介绍了一种利用铜盐[Cu(MeCN)?]PF?和三乙胺作为试剂，无需复杂配体即可高效选择性地对烯烃进行邻位三氟甲基氯磺酰化的新方法。这一电化学策略不仅简化了反应条件，还拓宽了反应适用的底物范围，包括未活化的烯烃及其多种官能团修饰的衍生物。这种方法能够直接生成三氟甲基（CF?）和磺酰氯（SO?Cl）两个官能团，为有机合成提供了一种高效的原子经济性策略，特别适用于药物化学、农业化学品以及复杂天然产物的合成。通过电化学手段，反应可以在温和的条件下进行，同时实现对两种不同官能团的精准控制。

在传统合成方法中，虽然三氟甲基和磺酰氯作为重要的功能基团被广泛应用，但将它们同时引入烯烃的邻位仍然是一个挑战。主要原因是磺酰氯前体的不稳定性以及其在反应中容易发生不可控的副反应。例如，Reiser团队在2015年报道了一种基于光化学的三氟甲基氯磺酰化反应，使用[Cu(dap)?]Cl作为催化剂，其中Cu(I)不仅作为光催化剂，还直接参与了C–S键的形成。尽管这种方法在底物范围上表现良好，但仍存在一些局限性，如某些Lewis碱性基团可能干扰反应路径，导致生成三氟甲基氯化产物而非目标的三氟甲基氯磺酰化产物。此外，该方法需要特定的配体支持，以确保Cu的高效催化。

为了克服上述限制，研究团队开发了一种新的电化学策略，利用三乙胺作为配体，并采用CF?SO?Cl作为双功能试剂。该方法通过阴极还原CF?SO?Cl，生成CF?自由基和SO?Cl?，随后在阳极，Cu(I)通过氧化反应生成Cu(II)，从而促进SO?Cl的转移。这种方法不需要对金属配合物进行光激发，因此避免了对光催化剂的依赖，同时也为Cu的配体选择提供了更大的灵活性。与光化学方法相比，电化学方法可以更有效地控制氧化还原反应，从而提高反应的选择性和效率。

为了验证该方法的有效性，研究团队首先以4-苯基-1-丁烯（化合物1）作为模型底物，进行了反应开发实验。在实验中，使用了MeCN作为溶剂，LiClO?作为支持电解质，三乙胺作为添加剂，以及[Cu(MeCN)?]PF?作为Cu催化剂。通过恒定电压电解（2.2 V），反应在24小时内生成了目标产物1b（三氟甲基氯磺酰化产物），其产率约为40%，同时副产物1a（三氟甲基氯化产物）的产率仅为6%。进一步优化反应条件后，例如增加三乙胺的用量至2当量，反应的产率和选择性均有所提升，1b的产率达到57%，而1a的产率下降至1%。然而，当三乙胺的用量增加至3当量时，反应的产率和选择性反而下降，表明三乙胺的添加量需要精确控制以达到最佳效果。

为了进一步评估反应的通用性，研究团队测试了多种不同类型的烯烃，包括未活化的烯烃、含有甲氧基或溴代基团的联苯基烯烃、含硫醚的芳基化合物以及杂环化合物如吡咯、呋喃和噻吩等。其中，某些在传统光化学方法中表现不佳的底物，如含有呋喃基团的烯烃，在本方法中成功获得了60%的产率。此外，一些含有硅基团的烯烃也表现出了良好的反应性，生成目标产物的产率达到66%。这些结果表明，该电化学方法对底物的容忍度较高，能够适用于多种结构的烯烃。

值得注意的是，某些底物在反应中表现出不稳定性，例如苯乙烯衍生物在2.5 V的条件下容易发生过度氧化，导致底物分解。为了解决这一问题，研究团队调整了反应条件，使用较低的电压（2.0 V）进行反应，从而提高了底物的稳定性，同时保持了反应的选择性。此外，对于某些具有较强配位能力的底物，如含有强供电子基团的化合物，三乙胺的作用显得尤为重要，因为它不仅作为还原剂，还能作为弱配体，帮助Cu(I)稳定，从而促进SO?Cl的转移。

为了验证反应机制，研究团队进行了多种控制实验。首先，他们加入了一种自由基捕获剂TEMPO，以检测CF?自由基是否在反应中起始作用。实验结果表明，加入TEMPO后，目标产物的生成被完全抑制，同时形成了大量的TEMPO-CF?加合物，进一步支持了CF?自由基作为反应起始步骤的假设。此外，研究团队还测试了加入额外的SO?对反应的影响，发现SO?的存在会显著抑制产物的生成，从而排除了路径1（即CF?自由基加成后通过SO?插入生成磺酰基）的可能性。

为了进一步探讨Cu在反应中的作用，研究团队分析了不同配体对反应效率和选择性的影响。他们发现，强配体如Xantphos和bathophenanthroline会降低反应的选择性，而三乙胺作为弱配体，不仅提高了反应效率，还增强了对目标产物的选择性。这表明，在电化学条件下，Cu(I)与三乙胺形成的弱配位络合物对于反应的顺利进行至关重要。通过电化学滴定实验，研究团队观察到随着[Cu(MeCN)?]PF?的加入，三乙胺的氧化峰显著降低，最终消失，进一步证明了三乙胺与Cu(I)之间存在1:1的配位反应。

在进一步的机理研究中，研究团队利用质谱和氢核磁共振（1H NMR）分析了反应过程中可能生成的副产物。他们发现，除了目标产物1b外，还检测到了一种氯磺酰化副产物1b′，其1H NMR信号与1b不同，但与三氟甲基氯磺酰化反应的路径相符。通过与三乙胺的反应，研究团队能够将1b′进一步转化为磺酰胺产物1f，尽管产率较低（<4%）。这一结果不仅证明了SO?Cl基团的完整转移，还揭示了三乙胺在反应中所起的双重作用，即作为还原剂和配体。

综合上述实验结果，研究团队认为，该反应的机理更倾向于路径2，即CF?自由基首先加成到烯烃上，随后通过Cu(I)与CF?SO?Cl的反应生成Cu–SO?Cl络合物，再将SO?Cl基团转移至碳中心自由基，最终形成目标产物。这一机理与Reiser团队的光化学方法类似，但具有更高的选择性和更简单的反应条件。此外，研究团队还指出，在没有铜的情况下，某些底物仍然能够生成少量的目标产物，这可能表明存在一种非催化路径，尽管其产率较低。

本研究的成功不仅在于开发了一种新的电化学方法，还在于其广泛的适用性和合成实用性。该方法能够生成多种含磺酰基的中间体，如磺酰胺、磺酸盐、硫代磺酸盐和磺酰氟，这些产物在药物化学和有机合成中具有重要的应用价值。例如，研究团队展示了如何将生成的磺酰氯产物进一步转化为磺酰胺，其中某些药物相关的胺衍生物反应效率较高，产率可达86%。此外，研究团队还通过一系列控制实验和反应条件优化，验证了该方法的稳定性与可控性，为未来的应用提供了坚实的理论基础。

总之，这项研究为烯烃的双官能团修饰提供了一种新的电化学策略，不仅避免了传统方法中对复杂配体的需求，还通过三乙胺的简单添加，实现了对反应路径的精准控制。该方法具有广泛的底物适用性，能够处理多种官能团修饰的烯烃，包括芳香族、杂环和功能化的烯烃。同时，该方法生成的磺酰氯中间体可以进一步转化为多种有用的磺酰化产物，为药物合成和有机合成提供了新的工具。未来，这一方法有望在更广泛的化学领域中得到应用，尤其是在需要高效、选择性和环境友好的反应条件下。