综述：发育变化对婴儿急性淋巴细胞白血病治疗药物药代动力学的影响

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Effect of developmental changes on pharmacokinetics of drugs used in the treatment of infant acute lymphoblastic leukaemia—A comprehensive review

本综述系统阐述了婴儿期生理发育特征如何影响ALL化疗药物的ADME过程，为优化婴儿个体化给药方案提供了重要理论依据。文章通过分析肾脏成熟、体成分变化及代谢酶发育等关键因素，揭示了当前经验性剂量调整的局限性，对推动婴儿白血病精准治疗具有重要参考价值。

　　

婴儿生理发育特征与药代动力学关系

婴儿期（≤1岁）的生理快速发育对化疗药物体内过程产生显著影响。肾脏功能在足月婴儿中呈现快速成熟特征：基于体表面积的肾小球滤过率在出生初期较低，出生后2周内迅速增加，1岁时接近成人水平。肾小管分泌功能同样在婴儿期逐渐成熟，而尿液浓缩能力在出生后1个月内逐步增强。有效肾血浆流量从婴儿期的83 mL·min^?1·1.73 m^?2逐步增长至2岁时达到成人水平（650 mL·min^?1·1.73 m^?2）。

体成分方面，婴儿具有更高的总体水分比例和更低的脂肪含量，这种特征直接影响亲水性药物的分布容积。血液成分中，白蛋白水平约在5月龄达到成人水平，而结合能力在1岁时接近成人标准。值得注意的是，婴儿期胆红素水平较高，可能竞争性影响药物与白蛋白的结合。

药物代谢酶和转运体的发育呈现三类模式：1类酶在胎儿期丰富但出生后下降；2类酶在整个发育过程中保持稳定表达；3类酶在胎儿期低表达而出生后增加。特异性而言，CYP3A4在出生时含量较低，婴儿期内逐渐增加至1岁达到成人水平；相反，CYP3A7主要在胎儿期表达，出生后逐渐下降。转运体方面，P-糖蛋白（P-gp）在婴儿中的表达水平低于成人，而SLC转运体的发育特征尚未完全明确。

6-巯基嘌呤的发育药理学特征

6-MP作为前体药物，需经代谢转化为硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）发挥抗白血病作用。首过代谢主要受黄嘌呤氧化酶（XO）影响，而TPMT和NUDT15基因多态性显著影响其代谢过程。现有研究未发现年龄对6-MP药代动力学的显著影响，但婴儿较低的体脂比例理论上可能增加过量风险。肾脏成熟过程和OATs转运体的发育可能降低其清除率，潜在增加骨髓抑制和肝毒性风险。

天冬酰胺酶的年龄特异性药代动力学

聚乙二醇化天冬酰胺酶（PEG-ASP）因其延长半衰期和降低免疫原性成为婴儿ALL首选剂型。研究表明其初始半衰期在婴儿与年长儿童中相当，支持基于体表面积的给药方案而不需年龄调整。值得注意的是，蛋白水解降解系统的不成熟可能影响其代谢过程，但相关研究尚显不足。

环磷酰胺代谢的发育调控

CPM需经CYP2B6代谢为活性代谢物4-羟基环磷酰胺。该酶被归类为2类酶，但新证据表明其表达随年龄增长而增加，提示可能具有3类酶特征。婴儿中较低的CYP2B6活性可能导致活性代谢物生成减慢，但药物总体暴露量（AUC）不受影响。肾脏清除功能不成熟可能延长CPM向活性代谢物的转化过程。

阿糖胞苷的转运体依赖性代谢

ARA-C需通过SLC转运体（如hENT1）进入细胞转化为阿糖胞苷三磷酸（ara-CTP）发挥疗效。研究发现婴儿ALL细胞中hENT1 mRNA表达水平较年长儿童高2.5倍，这种发育差异可能影响药物细胞内浓度。同时，肾脏清除功能不成熟可能导致全身暴露量增加，潜在增加毒性风险。

蒽环类药物的发育药代动力学

柔红霉素（DNR）和多柔比星（DOX）的代谢研究显示，婴儿与年长儿童在活性代谢物生成方面无显著差异。但值得注意的是，体脂含量对DOX清除率的影响存在争议，而婴儿较低的白蛋白水平可能影响药物分布。肾脏血流减少和OCTs/OATs转运体发育不成熟可能降低其清除率，增加心脏毒性风险。

地塞米松的代谢酶发育影响

DEX主要经CYP3A4/5代谢失活。基于生理药代动力学（PBPK）模型预测，新生儿所需体重标准化剂量应较3月龄至6岁儿童降低40%-60%。婴儿期低白蛋白水平（尤其合并天冬酰胺酶治疗时）可能进一步增加药物暴露，潜在增加治疗相关毒性。

甲氨蝶呤的多因素药代动力学

HD-MTX的清除率在婴儿中显著降低，6月龄和1岁婴儿的清除率分别仅为2岁儿童的75%和93%。SLC转运体基因多态性（如SLCO1B1）与高血浆浓度和毒性风险密切相关。婴儿期低白蛋白水平可能增加游离药物浓度，导致细胞内MTX多聚谷氨酸盐积累增加。值得注意的是，基于白细胞计数的剂量调整方案可能导致婴儿接受不必要的强化治疗。

长春新碱的发育特异性毒性

VCR分布受β-微管蛋白结合能力影响，这种结合能力随年龄增长而下降，提示婴儿可能耐受更高剂量。但血小板减少症作为ALL治疗常见毒性，限制剂量提升空间。CYP3A4的低表达可能减少VCR代谢，而ABCB1基因多态性与治疗反应和毒性风险相关。婴儿期P-gp低表达可能增强这些遗传因素的影响。

结论与展望

婴儿期生理发育对化疗药物ADME过程产生多维度影响，当前基于年龄分层的经验性剂量调整方案未能充分反映个体发育差异。未来研究应通过前瞻性药代动力学数据采集结合PBPK模型构建，建立证据驱动的个体化给药策略。特别需要关注代谢酶发育与药物遗传学的交互作用，以及早产儿等特殊亚群的药代动力学特征。通过整合发育药理学与精准医疗理念，有望显著改善婴儿ALL的治疗结局。