综述：金纳米颗粒靶向光动力和光热癌症治疗的最新进展

《Nanoscale Advances》：Recent advances in gold nanoparticle-based targeted photodynamic and photothermal cancer therapy

本综述系统阐述了金纳米颗粒（AuNPs）在靶向光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）中的最新研究进展。文章重点探讨了AuNPs因其可调光学特性、生物相容性及表面易功能化等优势，在增强PDT/PTT疗效、实现靶向药物递送以及协同治疗等方面的应用潜力，并分析了其临床转化面临的挑战与未来前景，为开发更高效、低毒的癌症纳米治疗策略提供了重要见解。

　　

引言

癌症是全球第二大死因，严重威胁人类健康。当前的手术、放疗和化疗等标准疗法虽改善了患者生存率，但常伴随严重副作用和高复发风险。因此，开发更有效、微创的治疗策略迫在眉睫。光介导的肿瘤消融技术，如光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT），作为有前景的非侵入性方法在癌症治疗领域展现出巨大潜力。纳米医学的进步，特别是光敏剂（PS）与纳米颗粒的整合，进一步增强了这些模式的诊断和治疗效能。在众多纳米材料中，金纳米颗粒（AuNPs）因其可调的光学特性、生物相容性以及能通过受控光辐照和局部热疗介导PDT和PTT而备受关注。

光热疗法和光动力疗法的基本原理

光疗法是一类快速发展的癌症治疗方法，利用不同波长的光引起靶组织的光热或光化学变化。PDT和PTT是最主要的两种光疗法，它们利用光以及内源性或外源性吸收剂产生致命的活性氧（ROS）或升高局部温度。由于独特的作用机制，PDT和PTT可作为传统癌症治疗的补充，并在细胞水平克服补偿性信号通路和化疗耐药性。此外，与现代内窥镜和光纤光传输技术结合，光疗法能微创照射多种实体瘤，包括手术难以触及的解剖学敏感区域，且使用非电离辐射，降低了继发性癌症的风险。

光热疗法（PTT）

PTT是一种利用光热材料将光能转化为热能以特异性杀伤癌细胞的治疗策略。通过调控光热材料的浓度、尺寸以及光照强度和时间，可以精确控制产热，实现对癌细胞的精准靶向，减少对健康组织的损伤。成功的PTT过程需要两个关键要素：能诱导光热效应的光热纳米剂（PTA）和具有良好组织穿透性的近红外光（NIR）。PTA通过静脉等方式给药后，凭借实体瘤的高渗透长滞留效应（EPR）在肿瘤组织优先富集。随后用NIR激光照射肿瘤，PTA吸收特定NIR波长并通过非辐射衰变将其转化为热能，使肿瘤局部温度迅速升高至足以导致肿瘤细胞死亡的水平（通常为41-47°C），引起蛋白质变性和膜破坏。PTA的光热转换效率是影响PTT疗效的主要因素。

光动力疗法（PDT）

PDT是一种独特的光疗法，依赖于三个基本要素的相互作用：光、分子氧（MO）和光敏剂（PS）。常用的光源包括激光、LED等。当PS在靶区域受到适当波长的光照射时，会被激活，并利用环境中的氧分子作为电子载体，产生有毒的活性氧（ROS），如单线态氧。ROS会破坏细胞膜，导致靶组织（如癌细胞或微生物）发生坏死或凋亡。PDT是一种成本较低、可重复且有助于肿瘤长期管理的疗法。

纳米技术的作用

纳米技术通过研究和操纵纳米尺度的原子、分子和超分子来开发可用于生物系统的新材料。纳米颗粒因其高表面积体积比等特殊性质在医学应用中显示出优势。在癌症诊疗中，纳米颗粒表面可密集修饰抗体、小分子等，用于特异性识别癌症相关分子。它们还能递送疏水性化合物，主动或被动靶向病变细胞，并延长药物循环时间。

纳米技术在光热和光动力疗法中的角色

在PTT中，纳米颗粒作为光热剂，吸收光并产生热量。金纳米颗粒、碳纳米管（CNTs）和纳米棒等在650-900 nm的NIR区域有强吸收，尺寸在10–100 nm的纳米颗粒能将光转化为热，从而降低摧毁肿瘤细胞所需的能量。除了热介导的细胞死亡，加热金属纳米颗粒（如金纳米颗粒）还会导致纳米颗粒周围产生气泡和空化效应，产生机械应力最终损伤细胞。

在PDT中，纳米技术的应用通过将PS精确递送至特定部位，减少对正常组织的损害，为癌症治疗开辟了新途径。纳米颗粒（NPs）与PSs的结合解决了传统PDT的若干固有问题。NPs的亲水性可显著提高疏水性PSs的水溶性，增强其细胞摄取。NPs能绕过免疫系统屏障，延长结合PSs的释放时间，并保护它们免于在到达肿瘤前被意外降解。由于其高表面积体积比，NPs能在癌组织中负载大量抗癌药物。凭借EPR效应，小尺寸NPs易于进入癌细胞。此外，NPs良好的生物相容性、高度可变的表面化学特性以及负载不同药物和靶向剂的灵活性，使其成为PDT中有吸引力的载体。NPs改善了PDT的药代动力学特性，包括高分布容积、良好的清除率以及癌细胞中提高的生物利用度。

药物靶向机制

纳米技术中的药物靶向机制主要分为被动靶向和主动靶向。被动靶向依赖于肿瘤组织快速生长的渗漏血管化和缺陷的淋巴引流所导致的EPR效应，使得纳米和亚微米颗粒易于在肿瘤部位富集和滞留。主动靶向则依赖于配体功能化的纳米颗粒与肿瘤细胞表面过表达的特定受体之间的相互作用，通过受体介导的内吞作用促进药物在细胞内的积累，提高肿瘤靶向性。

金纳米颗粒的类型与特性

金纳米颗粒因其共振特性在癌症治疗中引起广泛兴趣。其光学性质（如吸收和散射波长）强烈依赖于其尺寸、形状、表面和聚集状态。常见的金纳米颗粒类型包括纳米球、纳米棒、纳米壳、纳米笼、纳米花和纳米环等。每种纳米颗粒都有其独特的最大激发波长。金纳米颗粒能同时吸收和散射入射光，其表面产生的“光子限制”效应形成强电磁场，引发各种表面光学现象。不同类型金纳米颗粒的光热加热能力因其波长能量吸收特性而异，需根据具体应用场景选择最合适的类型。

金纳米颗粒在光热疗法中的应用

金纳米颗粒因其生物相容性、低细胞毒性、表面易修饰和可控的物理化学特性，已成为PTT中广受欢迎的治疗剂。其可调的吸收特性尤其有益。例如，金纳米球在其表面等离子体共振（SPR）波长激光照射下能有效产热；金纳米星具有深部肿瘤穿透和高富集能力；金纳米棒则拥有两个SPR峰，其吸收特性主要受长径比（Aspect Ratio）影响，可通过设计使其最大吸收与治疗激光波长匹配，实现高效光热转换。为提高稳定性，常对金纳米颗粒进行表面修饰，如用二氧化硅包裹金纳米星。

金纳米颗粒在光动力疗法中的应用

金纳米颗粒作为优良的生物相容性载体，可用于克服当前使用的一些PS的局限性，特别是在递送疏水性制剂方面。PS分子可以通过共价连接或物理包载的方式与金纳米颗粒结合。例如，将超敏色素（Hyp）吸附于金纳米颗粒可增强其在乳腺癌细胞中的摄取；将锌酞菁（ZnPcS₄）包载于AuNP并与靶向抗体结合，可提高其在二维和三维肿瘤模型中的生物利用度和光毒性。研究表明，将PS与金纳米颗粒结合可增加PS在肿瘤部位的积累和ROS产量，从而增强PDT效果。体内研究显示，与传统的PS递送相比，PEG化的金纳米颗粒能提高PS的肿瘤靶向性，引起更强的抗血管生成反应和更广泛的PDT效应。

金纳米颗粒在PTT和PDT中的其他应用

除了作为治疗剂，金纳米颗粒还因其SPR特性、磁性共振和荧光特性被用于临床诊断和生物学研究，如DNA杂交分析、抗体表征、蛋白质构象研究、磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）成像的对比剂。金纳米颗粒还可作为基因治疗的转染剂，以及用于构建高灵敏度传感器。近红外（NIR）活性的金纳米颗粒探针可用于深部肿瘤成像。此外，基于金纳米颗粒的检测试剂盒也已用于病毒（如COVID-19）的分子诊断。

金纳米颗粒在癌症PDT和PTT中的临床试验现状

为实现金纳米颗粒在肿瘤治疗，特别是临床实践中的目标，需要充分利用其物理化学特性。目前已有若干金纳米颗粒相关制剂进入临床试验阶段，针对的癌症类型包括胶质母细胞瘤、唾液腺癌、乳腺癌、转移性黑色素瘤等，涵盖了早期阶段1期和观察性研究，部分试验已完成，部分尚未开始招募。

金纳米颗粒用于药物递送系统面临的挑战

尽管金纳米颗粒辅助的PTT和PDT前景广阔，但在投入临床应用前仍需解决若干挑战。主要障碍包括缺乏全面研究多种参数和标志物的临床试验。金纳米颗粒的体内毒性谱尚存不确定性，需要在保持其生物活性和治疗特性的同时最小化细胞毒性。不同形状的金纳米颗粒毒性可能不同，且现有体内数据不足且有时不一致。有研究提示金纳米颗粒可能在心脏、大脑、肺部等器官残留，并具有生殖毒性潜力，但缺乏长期毒性研究。当前的临床试验规模小、周期短，需要进行更大规模、更长期的试验来理解金纳米颗粒在不同器官中潜在积累的影响。金纳米颗粒与免疫系统的相互作用机制也需要深入研究。

未来展望与结论

纳米医学与光疗法的结合有望克服传统治疗的诸多限制。通过多功能化和将PS分子靶向递送至特定组织，纳米医学可能为癌症治疗带来突破。在临床阶段使用具有优化理化性质的纳米颗粒是提高PDT和PTT特异性的关键步骤。将PS分子通过主动或被动靶向方式与纳米颗粒结合，可改善PS的递送、溶解度、循环时间和疗效。

金纳米颗粒因其光学性质优越、合成简便、易于与生物分子结合，在生物医学应用中具有显著优势。其表面和核心特性可针对单一或多种用途（如化学传感、分子识别和成像）进行定制，使其成为肿瘤细胞PDT和PTT治疗的理想候选者。

然而，仍需开发更具成本效益的金纳米颗粒解决方案，以实现高精度的早期癌症检测和治疗。首要步骤是深入理解影响纳米颗粒在体内吸收和分布的自身特性与组成。金纳米颗粒的微生物合成和植物合成法虽环保，但仍面临工艺挑战和成本问题，需要优化合成工艺，并深入研究参与合成过程的生物活性成分及其定量作用机制。纳米颗粒的生长动力学、合成条件对其形貌的影响以及靶向递送过程中如何克服免疫屏障到达靶点等问题，都需要进一步研究。稳定性、长期健康影响、可重复的生产方法/检测、细胞和免疫反应等关键方面也必须解决。在临床试验应用之前，明确纳米颗粒在体内的最终命运（摄取、定位、免疫反应及从人体清除）至关重要，这需要该领域更多的研究努力。