AAV9介导的含有82个CAG重复序列的突变HTT蛋白在脑内传递，可诱导小鼠出现类似亨廷顿病的病理变化和行为缺陷

《Clinical Genetics》：AAV9-Mediated Intrastriatal Delivery of Mutant HTT With 82 CAG Repeats Induces Huntington's Disease-Like Pathology and Behavioral Deficits in Mice

AAV9介导的HTT-82Q小鼠模型成功复现亨廷顿病进行性神经退行性变特征，表现为运动协调障碍、神经元丢失及胶质激活，为机制研究和药物评估提供可靠平台。

　　

摘要

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由HTT基因中的CAG重复序列扩展引起。现有的毒素诱导模型和基因模型虽然提供了一些重要见解，但都无法完全再现亨廷顿病的进行性病理变化。本研究建立了一种通过AAV9载体介导的小鼠模型，该模型表达含有82个CAG重复序列的突变HTT基因，从而能够再现该疾病的典型神经病理学改变和行为缺陷。雄性C57BL/6小鼠接受了双侧纹状体注射，分别注射AAV9-HTT-82Q或对照AAV9-GFP。行为表现通过旋转棒试验、平衡木试验、开放场地试验和Y迷宫试验进行评估。神经病理学检查采用了HE/Nissl染色、TUNEL染色以及针对mHTT、DARPP-32、GFAP和Iba1的免疫荧光染色方法。从第4周开始，AAV9-82Q小鼠在旋转棒试验中表现出逐渐加重的运动协调障碍；从第18周开始，其在平衡木试验中的表现也受到严重影响。开放场地试验显示这些小鼠从第8周起持续处于活跃状态，而焦虑相关指标和认知功能指标仅显示出轻微且无统计学意义的改变。组织学分析发现纹状体中存在广泛的mHTT聚集，伴随神经元萎缩、空泡形成以及Nissl阳性神经元的显著丢失。TUNEL染色证实了细胞凋亡的增加。免疫荧光染色进一步显示DARPP-32阳性中间棘状神经元数量选择性减少，同时伴有明显的星形胶质细胞和小胶质细胞增生，表明存在严重的神经退行性和炎症反应。AAV9-82Q模型能够诱导类似亨廷顿病的成年发病过程，表现为早期运动功能障碍、神经元丢失和胶质细胞活化。该模型补充了现有的研究模型，并为机制研究和临床前治疗评估提供了一个可重复使用的平台。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。