姜黄素可能通过抑制Ferroptosis（铁死亡）来缓解与败血症相关的急性肾损伤，这一机制涉及ACSL4/GPX4信号通路

《Drug Development Research》：Curcumin Alleviates Sepsis-Associated Acute Kidney Injury Potentially by Inhibiting Ferroptosis Through the ACSL4/GPX4 Signaling Pathway

姜黄素通过抑制铁死亡和炎症反应减轻脓毒症相关急性肾损伤，细胞实验显示其剂量依赖性保护HK-2细胞，降低ROS和Fe2+水平，上调GSH和GPX4表达，动物模型证实其降低血清肌酐和尿素氮，减少肾组织MDA含量，改善线粒体超微结构，并抑制TUNEL阳性细胞凋亡。

　　本研究探讨了姜黄素在脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）中的保护作用，并进一步揭示了铁死亡（ferroptosis）在这一过程中的潜在机制。研究采用了体外细胞模型和体内动物模型，旨在评估姜黄素对肾小管上皮细胞（RTECs）损伤的缓解效果，以及其是否通过调控铁死亡相关通路实现这一作用。SA-AKI是脓毒症中常见的严重并发症，显著增加患者的死亡率及慢性肾病的后续风险。这种损伤主要由系统性炎症反应、循环毒素和血流动力学不稳定等因素引起，其中肾小管上皮细胞对缺血和缺氧特别敏感，容易发生细胞极性丧失、细胞间黏附破坏，并伴随自噬、凋亡和坏死等机制导致的损伤。

姜黄素是一种天然的多酚类化合物，具有抗炎、抗氧化和清除自由基等多种生物活性，已被广泛研究其在心血管、感染和肿瘤等疾病中的治疗潜力。尽管已有研究表明姜黄素在缺血再灌注损伤等模型中表现出一定的保护作用，但其在铁死亡中的作用机制，尤其是在SA-AKI中的具体作用，仍需进一步明确。铁死亡是一种依赖于铁过载的调控性细胞死亡方式，其核心特征是脂质过氧化（LPO）和细胞膜损伤。已有研究指出，铁死亡在RTECs的死亡过程中起着关键作用，而抑制铁死亡已被证明能够改善肾功能。

本研究采用HK-2细胞（一种来源于正常人肾组织的肾小管上皮细胞系）和SA-AKI大鼠模型，通过不同实验组的对比分析，评估姜黄素的保护效果。实验结果显示，与脓毒症组相比，姜黄素联合脓毒症组的Paller损伤评分、血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、促炎性细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）、丙二醛（MDA）和二价铁（Fe2?）水平均显著降低，而谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的水平则显著升高。这些结果表明，姜黄素可能通过抑制炎症反应和铁死亡，减轻SA-AKI的病理损伤。

为了进一步验证姜黄素对铁死亡的调控作用，研究还引入了铁死亡诱导剂erastin。结果显示，在erastin诱导的铁死亡条件下，姜黄素的保护作用仍然显著，说明其具有在铁死亡增强状态下维持细胞功能的能力。此外，通过TUNEL染色和透射电镜（TEM）分析，研究发现脓毒症组的RTECs出现大量凋亡现象，且线粒体结构受损，包括线粒体肿胀、膜密度增加、嵴结构破坏和部分空泡化等。而在姜黄素干预后，这些病理改变得到了明显缓解，进一步支持了姜黄素对肾小管上皮细胞的保护作用。

在机制层面，研究重点分析了铁死亡相关蛋白ACSL4和GPX4的表达变化。ACSL4是一种脂肪酸代谢的关键酶，能够促进长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFA）在细胞膜磷脂中的整合，从而加剧脂质过氧化并推动铁死亡的发生。而GPX4是一种膜结合酶，负责脂质过氧化物的修复，是铁死亡的重要负调控因子。在本研究中，姜黄素显著降低了ACSL4的表达，同时上调了GPX4的水平，表明姜黄素可能通过调控ACSL4/GPX4通路抑制铁死亡，从而减轻SA-AKI的损伤。

此外，研究还发现，姜黄素能够有效降低ROS水平，并提升GSH含量。ROS是铁死亡过程中重要的致病因素，其过量积累会导致细胞膜损伤和脂质过氧化。而GSH作为细胞内的主要抗氧化剂，不仅能够清除ROS，还作为GPX4的底物，维持其活性，进而抑制铁死亡的发生。这些结果表明，姜黄素通过抗氧化和抗炎作用，显著改善了脓毒症诱导的肾功能障碍。

在动物实验中，研究人员对SA-AKI大鼠模型进行了系统评估，包括组织病理学、生化指标和细胞凋亡检测。结果表明，与假手术组相比，脓毒症组的肾组织表现出明显的病理变化，如间质水肿、炎症细胞浸润、局部充血、肾小管上皮细胞肿胀等。同时，血清Scr和BUN水平显著升高，提示肾功能受损。而姜黄素治疗后，这些指标明显改善，进一步支持了其在体内的保护作用。此外，通过TUNEL染色检测到，姜黄素显著降低了肾小管上皮细胞的凋亡率，说明其能够有效抑制细胞凋亡，从而延缓肾组织的损伤进程。

在透射电镜观察中，脓毒症组的线粒体结构发生了显著变化，如线粒体肿胀、嵴结构破坏和部分空泡化，而姜黄素干预后，这些变化得到了明显缓解。这表明姜黄素在维持线粒体功能和细胞结构完整性方面具有积极作用。同时，通过Western blot检测，研究发现姜黄素显著抑制了ACSL4的表达，同时提高了GPX4的蛋白水平，进一步证实了其对铁死亡的调控作用。

尽管本研究提供了姜黄素在SA-AKI中通过抑制铁死亡和炎症反应发挥保护作用的有力证据，但仍存在一些局限性。例如，未对erastin单独诱导的脓毒症组进行研究，这在一定程度上限制了对姜黄素作用机制的全面理解。此外，虽然实验结果支持姜黄素通过ACSL4/GPX4通路减轻铁死亡，但需要进一步通过直接调控这些蛋白的表达来验证其具体作用机制。此外，本研究主要关注肾脏组织，未涉及其他器官，因此姜黄素对多器官的保护作用仍有待探索。

总体而言，本研究通过体外和体内实验，揭示了姜黄素在SA-AKI中的保护作用，并提出其可能通过抑制铁死亡和炎症反应实现这一效果。这些发现不仅为理解SA-AKI的发病机制提供了新的视角，也为姜黄素在临床治疗中的应用奠定了理论基础。随着对铁死亡机制的深入研究，姜黄素有望成为一种新的治疗策略，用于改善脓毒症相关肾损伤的预后。未来的研究可以进一步探讨姜黄素对其他器官的保护作用，以及其在临床中的具体应用潜力。