晚发型庞贝病成人患者的死亡原因及共病情况：一项法国庞贝病登记处的回顾性研究

《European Journal of Neurology》：Causes of Death and Comorbidities in Adult Patients With Late-Onset Pompe Disease: A French Pompe Registry Retrospective Study

晚期庞贝病死亡患者的病因及呼吸功能分析：法国登记库回顾性研究。纳入60例死亡患者，46.6%死因与呼吸衰竭（14例）直接相关，28.3%为非疾病相关（8例癌症），15%原因不明。呼吸功能（FVC 38% vs 54.7%）和ERT启动延迟（p=0.0009）显著影响疾病相关死亡。结论强调呼吸监测和及时ERT治疗的重要性，并指出癌症在非疾病相关死亡中的突出地位。

　　这项研究聚焦于晚期发病型庞贝病（Late-Onset Pompe Disease, LOPD）患者的死亡原因，对法国庞贝病登记处中60名已故患者进行了回顾性队列分析。研究发现，尽管近年来对庞贝病的治疗方法不断进步，尤其是酶替代疗法（Enzyme Replacement Therapy, ERT）的引入，LOPD患者仍然面临较高的死亡风险，且死亡原因具有一定的复杂性。研究人员希望通过对这一群体的深入分析，揭示LOPD与死亡之间的关系，以及伴随疾病对生存率的影响。

庞贝病是一种罕见的遗传性代谢疾病，由溶酶体酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因突变引起，导致该酶的缺乏。这种酶的功能是分解体内多余的糖原，而其缺失会导致糖原在肌肉和其他组织中堆积，从而引发一系列临床症状。根据病情的严重程度和发病年龄，庞贝病可以分为婴儿型庞贝病（Infantile-Onset Pompe Disease, IOPD）和晚期型庞贝病（LOPD）。LOPD通常在出生后一年至成年期之间发病，主要表现为进行性四肢骨盆带肌肉和轴向肌肉无力，以及呼吸功能障碍。尽管ERT已被证明可以显著改善患者预后，延长生存期，但LOPD的临床表现和进展仍存在较大的个体差异，死亡原因也并不总是直接与疾病本身相关。

在法国庞贝病登记处中，共有260名LOPD患者被纳入研究，其中60名患者在研究结束时已去世。研究发现，患者的平均死亡年龄为70.5岁，而平均确诊年龄为58岁，说明该病通常在中老年人群中逐渐显现。在这些死亡病例中，有46.6%被归类为与疾病直接相关的死亡，28.3%为非疾病相关死亡，而15%的死亡原因尚不明确。对于疾病相关死亡，最常见的原因是呼吸衰竭，占死亡病例的50%；而在非疾病相关死亡中，恶性肿瘤是主要的致死因素，占8例。此外，还有部分患者因其他因素如肺部感染、跌倒、肺部并发症等死亡。

研究还指出，呼吸功能在LOPD患者的死亡过程中扮演了至关重要的角色。与疾病相关死亡的患者，其呼吸功能显著受损，例如肺活量（FVC）在死亡前仅为38%（中位数），而非疾病相关死亡的患者FVC值较高，为54.7%。这一发现表明，呼吸功能的下降是导致LOPD患者死亡的重要指标。为了评估呼吸功能，研究采用了FVC（肺活量）和最大吸气/呼气压（MIP/MEP）等参数。此外，研究还发现，大多数死亡患者在临终前需要某种形式的呼吸支持，包括非侵入性通气、气管切开术等，这进一步支持了呼吸功能障碍与死亡之间的密切联系。

在治疗方面，研究发现LOPD患者接受ERT治疗的比例较高，约91.6%的患者在随访期间接受了治疗。然而，有38.1%的患者在死亡前停止了治疗。停止治疗的原因包括患者主动要求和治疗过程中出现的不良反应。研究还发现，接受ERT治疗的患者，从诊断到开始治疗的中位时间较长，这可能与疾病的早期症状不明显、诊断延迟有关。尽管ERT可以减缓肺功能下降的速度，改善运动功能，但延迟治疗的患者可能面临更严重的呼吸衰竭和运动功能退化，从而增加了死亡风险。

此外，研究还探讨了患者的伴随疾病对死亡的影响。在所有死亡病例中，心血管疾病是较为常见的伴随疾病，包括高血压、心律失常等。值得注意的是，尽管这些疾病在LOPD患者中普遍存在，但它们与死亡之间的关联并不显著。然而，某些伴随疾病如恶性肿瘤，可能在患者中表现出更高的发生率，尤其是在非疾病相关死亡中。同时，一些非心血管的伴随疾病，如慢性便秘、吞咽困难、尿路问题等，也与LOPD患者的生活质量密切相关，但对死亡的影响并不显著。

研究还提到，尽管ERT已被广泛应用于LOPD的治疗，但仍有部分患者在治疗过程中停止了用药。这些患者可能由于各种原因，如经济负担、治疗副作用或个人意愿等。然而，研究指出，停止治疗的患者死亡年龄较高，且在死亡前往往已经表现出更严重的症状，这可能意味着治疗的中断对预后产生了负面影响。此外，研究还发现，接受ERT治疗的患者中，有一部分在治疗过程中出现了与治疗相关的不良反应，如输注反应，这也可能影响患者的治疗依从性和生存质量。

在死亡原因的分析中，研究发现呼吸衰竭是LOPD患者死亡的主要原因之一，而恶性肿瘤则在非疾病相关死亡中占据主导地位。这一结果可能反映了LOPD患者在呼吸功能方面的脆弱性，以及在老年阶段，伴随疾病如癌症的高发性。此外，部分患者因意外事件如跌倒或创伤性事件而死亡，这提示LOPD患者的运动功能障碍不仅影响其日常活动能力，也可能增加意外风险。

研究还指出，LOPD患者的死亡原因具有一定的异质性，部分患者的死亡可能与疾病的自然病程无关，而是由其他疾病或意外事件引起。因此，针对LOPD患者的死亡分析，不能仅关注疾病本身，还需要考虑其伴随疾病和生活方式因素。例如，一些患者在死亡前已经患有高血压、糖尿病等慢性病，这些疾病可能与LOPD共同作用，影响患者的生存期。

尽管研究得出了许多有价值的结论，但其也存在一定的局限性。首先，样本量相对较小，可能影响结果的普遍适用性。其次，由于是回顾性研究，数据的完整性和准确性可能受到限制，尤其是在死亡原因的记录方面，部分患者可能因在家中去世而未接受尸检，导致死亡原因无法明确。此外，一些伴随疾病的记录不全，也影响了对死亡因素的全面分析。

综上所述，这项研究为LOPD患者的死亡原因提供了重要的信息，强调了呼吸功能在疾病进展中的关键作用，并指出ERT的及时引入对改善预后的重要性。同时，研究也提醒我们，LOPD患者可能面临多种伴随疾病的风险，这些疾病可能对生存期产生重要影响。未来的研究需要进一步扩大样本量，提高数据的完整性和准确性，以更全面地了解LOPD的死亡模式，并为临床治疗和管理提供更有力的依据。