综述：单细胞测序揭示心脏疾病中的免疫细胞动态

《Journal of Cellular and Molecular Medicine》：Immune Cell Dynamics in Cardiac Diseases: Insights From Single-Cell Sequencing

这篇综述系统阐述了单细胞测序(SCS)技术在心脏疾病免疫微环境研究中的突破性应用，重点揭示了巨噬细胞(如TREM2+、SPP1+亚群)、树突状细胞(DCs)和T细胞在心肌梗死(MI)、心力衰竭(HF)、心律失常等疾病中的动态异质性、空间分布特征及其免疫代谢调控机制（如NF-κB、TGF-β通路），为开发靶向免疫治疗策略提供了新视角。

　　

单细胞测序技术：打开心脏免疫微环境的黑匣子

传统批量测序技术只能获得细胞群体的平均基因表达谱，无法揭示心脏组织中高度异质性的免疫细胞亚群。单细胞RNA测序(scRNA-seq)通过对单个细胞进行高通量转录组分析，成功绘制出心脏在稳态和病变状态下的免疫细胞图谱，包括巨噬细胞、树突状细胞、T细胞等及其功能亚型，为理解心脏疾病的免疫机制提供了前所未有的分辨率。

心肌梗死中的免疫细胞动态演变

在心肌梗死(MI)发生后，心脏免疫微环境发生剧烈变化。scRNA-seq研究显示，梗死早期Ly6C^hi单核细胞大量浸润，分化为促炎性M1样巨噬细胞，分泌基质金属蛋白酶(MMPs)、IL-1β等因子清除坏死组织；3-7天后，巨噬细胞向修复性M2样表型转变，产生TGF-β、IL-10等促进组织修复。值得注意的是，TREM2⁺巨噬细胞亚群通过调控线粒体NAD⁺转运和TCA循环，促进衣康酸产生，建立抗炎环境并改善心脏功能。此外，中性粒细胞通过分泌NGAL上调巨噬细胞Mertk表达，驱动其向M2型极化，这一发现揭示了先天免疫细胞间的交叉调控网络。

心力衰竭中的慢性免疫失调

在压力超负荷或心肌梗死后继发的心力衰竭(HF)中，scRNA-seq揭示了CCR2⁺单核细胞持续浸润形成的慢性炎症微环境。这些细胞分化为CD72⁺促炎巨噬细胞，通过分泌TNF-α、IL-6等细胞因子诱导心肌细胞凋亡和纤维化。相反，组织驻留的CCR2^?巨噬细胞（如Timd4⁺亚群）通过TRPV4-IGF1轴促进冠状动脉生成，发挥心脏保护作用。T细胞在HF中也呈现复杂异质性：CD4⁺ Th1细胞通过IFN-γ招募单核细胞，而Tregs（表达Foxp3、PD-1）通过IL-10和TGF-β维持免疫稳态。针对CCR2的拮抗剂或SGLT2抑制剂（如达格列净）可调节巨噬细胞极化，已成为HF免疫治疗的新策略。

心律失常的免疫电生理调控

近期研究发现心脏巨噬细胞通过表达双调蛋白(AREG)，经EGFR/MEK/ERK通路磷酸化连接蛋白43(CX43)，稳定心肌细胞间电耦合。巨噬细胞缺失会导致间隙连接解体，引发致命性心律失常。在房颤(AF)患者中，scRNA-seq检测到SPP1⁺巨噬细胞显著增多，其通过整合素信号激活TGF-β通路，驱动心房纤维化和电重构。此外，ARVC（致心律失常性右室心肌病）患者右心室中CCL3⁺巨噬细胞与TNMD⁺成纤维细胞通过TNF/TNFSF12信号放大炎症反应，NLRP3抑制剂MCC950可有效抑制此类炎症并降低恶性心律失常风险。

瓣膜性心脏病中的免疫-成骨转化

在钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)中，单细胞测序发现瓣膜间质细胞(VICs)在炎症刺激下分化为成肌纤维细胞和RUNX2⁺成骨样细胞，驱动瓣膜钙化。巨噬细胞是瓣膜中主要免疫群体，其中MHCII^hiCD11c⁺CD206^?亚群高表达IL-1β、TNF等促炎因子，而PPARγ激动剂吡格列酮可诱导CD36表达，抑制炎症进展。在二叶式主动脉瓣(BAV)相关狭窄中，MRC1⁺（CD206）巨噬细胞可向促炎表型转化，甚至分化为成纤维细胞，提示免疫细胞直接参与瓣膜病理性重构。

免疫代谢交叉对话：心脏修复的新维度

心脏免疫细胞的功能状态与局部代谢微环境密切相关。例如，TREM2⁺巨噬细胞通过SLC25A53调控NAD⁺代谢，重塑TCA循环；SGLT2抑制剂可促进脂肪酸利用，诱导M2样巨噬细胞极化。这些发现表明，靶向免疫细胞的代谢重编程可能成为改善心脏修复的新途径。

挑战与展望

尽管单细胞技术已揭示心脏免疫网络的复杂性，但其临床转化仍面临样本可及性、物种差异和数据标准化等挑战。未来通过整合空间转录组、scATAC-seq等多组学平台，结合心脏类器官模型，将加速精准免疫治疗策略的开发。