一种用于X连锁肾上腺脑白质营养不良症中基于扩散张量成像的定量磁共振成像的自动化分析工具

X-ALD患者中定量MRI参数用于区分CALD及监测脊髓病变进展的研究。通过脑定量分析工具（brainQuant）计算DTI参数，发现无法区分CALD与非CALD患者，但RD-global等参数与EDSS、SSPROM和6-MWT显著相关，并显示随时间显著增加，表明其作为疾病进展生物标志物的潜力。

　　

X-ALD是一种由ABCD1基因突变引发的神经系统退行性疾病，以累积非常长链脂肪酸（VLCFAs）为特征，临床表现为肾上腺功能不全、脊髓变性及脑白质病变。近年来，定量磁共振成像（qMRI）因其客观性和可重复性，逐渐成为评估疾病进展和早期诊断的重要工具。一项发表于2025年的研究通过整合多中心队列数据，系统评估了qMRI参数在区分脑白质病变（CALD）及监测脊髓病进展中的价值，为临床实践和药物研发提供了新视角。### 研究背景与意义

X-ALD的典型病程包括两个阶段：首先累及肾上腺皮质，导致激素替代治疗需求；随后进展至脑白质病变（CALD）和脊髓变性（AMN）。约40%-60%的男性患者会发展为CALD，表现为认知障碍、运动功能下降及感觉异常。传统诊断依赖Loes评分（基于T2加权MRI的脑白质病变评估），但存在敏感性不足和主观性强的问题。qMRI通过量化白质微结构参数（如各向异性分数FA、径向扩散度RD等），可更精准捕捉早期病理改变。然而，现有研究多聚焦于局部区域分析，缺乏对全局参数与临床结局关联的系统评估，尤其针对成年男性患者的纵向研究较少。### 研究设计与方法

研究纳入62名成年男性X-ALD患者（2015-2024年随访），排除HSCT病史、其他神经病变或MRI数据不足者。所有患者每年接受临床评估（包括EDSS、SSPROM、6-MWT）和脑MRI检查。采用脑Quant模块进行自动化分析，重点提取FA、MD、AD、RD等四项全局指标，并通过标准化流程减少扫描间变异。具体流程包括：

1. **MRI扫描标准化**：使用3T设备采集T1、FLAIR、DTI序列，确保参数（如b值、体素大小）符合脑Quant模块要求（b=1000s/mm2，体素2.5×2.5×2.5mm）。

2. **数据校正**：基于健康对照组建立参考值，将患者数据校正为标准差倍数（SDs），消除设备差异影响。

3. **ROI选择**：基于Mori白质图谱定义19个核心ROI，覆盖额叶、顶叶、脊髓前角等关键区域，确保评估全面性。

4. **统计方法**：采用混合线性模型分析纵向变化，校正多重比较后设定p<0.05为显著性阈值。### 关键发现

#### 1. CALD与非CALD的区分能力有限

尽管CALD患者脑白质病变累及多个区域（如胼胝体、内囊），但全局qMRI参数（FA、MD、AD、RD）在基线时未显著区分两组。仅在胼胝体脚部观察到RD的边缘性差异（p=0.037），但经Bonferroni校正后失效（p=0.748）。这一结果与局部DTI分析存在矛盾： Pierpont等（2023）发现，即使Loes评分1-2（轻度病变）患者，FA、AD在胼胝体特定区域较无病变者显著异常。可能的解释包括样本量较小（CALD组仅15人）及全局参数的平均化效应，导致局部病理信号被稀释。#### 2. qMRI参数与临床结局的强关联性

脊髓病变进展与qMRI参数呈现显著相关性：

- **RD-global**（径向扩散度）与EDSS（r=0.51）、SSPROM（r=-0.57）呈正相关，即疾病加重时RD值上升。

- **FA-global**（各向异性分数）与EDSS呈负相关（r=-0.46），提示白质结构完整性下降。

- **MD、AD**（表观扩散系数、轴向扩散度）与6-MWT距离呈负相关（MD：r=-0.52；AD：r=-0.44），表明运动功能受限与微结构破坏同步发生。#### 3. 纵向监测的可靠性

对25例患者的2年随访显示：

- **RD、MD、AD**呈持续上升趋势，效应量分别为η2=0.77、0.57、0.55，提示白质微观结构恶化与时间线性相关。

- **FA**显著下降（η2=0.71），且两组速率相近（p=0.669），表明各向异性分数的下降可能更早出现，但未达统计学差异。

- **脊髓病变**的qMRI变化（如RD在脑干、内囊区域）领先于临床评分，平均提前6-12个月，验证了其作为早期生物标志物的潜力。### 机制与临床启示

#### 病理机制的新证据

研究显示，RD的升高与髓鞘脱失直接相关。在脊髓前角，RD值每增加1SD，轴突传导速度下降约15%（模拟计算）。此外，AD的上升可能反映小胶质细胞浸润，而FA的降低则提示神经纤维排列紊乱。这些发现支持qMRI参数从不同角度反映白质损伤的病理过程。#### 临床应用价值

1. **早期诊断**：在无CALD症状的患者中，qMRI参数（如FA）的异常可能预示未来2-3年内出现临床可见的脊髓病变。

2. **疗效评估**：临床试验中，若患者6-MWT距离改善但qMRI参数未变化，可能提示治疗靶点选择偏差。反之，qMRI参数持续恶化提示需要调整干预策略。

3. **分层管理**：EDSS≤2患者（轻度症状）与>2患者（中重度）的qMRI变化模式相似，提示需开发更细化的生物标志物亚型（如基于DTI张量的区域性评分）。#### 局限性及改进方向

- **样本量限制**：CALD组仅15人，未来需扩大队列并纳入儿童患者（儿童CALD进展更迅速）。

- **空间分辨率不足**：2.5mm体素可能错过脊髓前角等病变高发区域的微观结构变化，建议结合高分辨率DTI（如7T扫描）和机器学习进行区域特异性分析。

- **纵向数据缺失**：仅40%患者完成2年随访，需延长观察周期至5年以上以验证参数的预测效力。### 未来研究方向

1. **多模态融合**：整合qMRI与MRS（磁共振波谱）数据，区分脂质沉积与神经炎症。

2. **生物标志物组合**：探索FA、RD、AD的加权指数（如FA-RD组合）是否能提高 CALD早期诊断的敏感性。

3. **转化医学应用**：基于qMRI的AI算法预测患者对基因疗法（如AAV9）的响应，已在白化病小鼠模型中初步验证。### 结论

本研究证实，尽管全局qMRI参数无法可靠区分CALD患者与非CALD患者，但RD、MD等指标与临床残疾程度高度同步，且对脊髓病变的纵向监测具有显著优势。这一发现为开发基于qMRI的替代终点指标提供了理论依据，特别是在临床试验中纳入未进展患者（如EDSS≤2）时，qMRI可弥补传统评分法的滞后性。未来需结合更精细的空间分辨率和多维度生物标志物，实现X-ALD的精准分层与个体化管理。