确定与遗忘症患者mini-mental state examination（简易精神状态检查）阈值相关的Hasegawa痴呆量表修订版临界分数，以指导抗β-淀粉样蛋白治疗的决策

《Psychogeriatrics》：Identification of Hasegawa Dementia Scale-Revised Cutoff Scores Associated With Mini-Mental State Examination Thresholds for Anti-Amyloid β Therapies in Patients With Amnesia

本研究旨在确定Hasegawa Dementia Scale-Revised（HDS-R）的截断值以预测MMSE认知阈值，并探索Aβ状态与认知子域的关联。通过回顾性横断面研究，发现HDS-R ≥16可高敏感性预测MMSE≥20，而≥19则高特异性。Aβ阳性患者延迟回忆和视觉记忆显著下降，但计算能力保留。结果为抗Aβ疗法筛选提供参考。

　　本研究旨在评估Hasegawa Dementia Scale-Revised（HDS-R）的临界值，这些临界值与Mini-Mental State Examination（MMSE）的阈值相对应，用于识别可能适合抗淀粉样蛋白β（Aβ）治疗的患者。此外，我们还进行了探索性分析，以考察MMSE和HDS-R的认知亚领域与Aβ状态之间的关联。这项研究的意义在于，通过建立一个更精确的筛查系统，帮助医生更早、更准确地识别潜在的抗Aβ治疗对象，减少错过治疗机会的情况，并避免不必要的专科转诊。

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经退行性疾病，其主要特征是淀粉样蛋白β和磷酸化tau蛋白的沉积，导致神经元损伤和认知能力下降。作为晚发性痴呆的主要病因之一，AD给社会和经济带来了沉重的负担，因此早期发现和及时干预显得尤为重要。近年来，抗Aβ单克隆抗体的引入标志着AD治疗领域的重要进展，这些药物被用作改变疾病进程的治疗手段。为了评估患者是否符合这些治疗的条件，通常使用MMSE等认知筛查工具设定特定的评分范围，如lecanemab适用于MMSE评分≥22，donanemab适用于评分在20到28之间。

在日本，HDS-R被广泛用作一种认知筛查工具。它是一个简短的9个项目、总分30分的测试，大约需要10分钟完成。HDS-R已经被翻译并验证用于多个亚洲国家，但目前尚未被纳入抗Aβ治疗的筛选标准中。因此，建立MMSE与HDS-R评分之间的对应关系，可以帮助临床医生更准确地识别符合条件的患者，提高抗Aβ治疗的适用性。

在本研究中，我们纳入了连续的患者，这些患者在Tokushima大学医院就诊时以记忆障碍为主要症状，接受了MMSE和HDS-R测试，并通过脑脊液（CSF）分析或正电子发射断层扫描（PET）评估Aβ沉积情况。排除标准包括：记忆障碍不是主要症状，或仅完成MMSE或HDS-R中的一项测试。临床数据由不了解神经心理学测试结果的医生进行图表审查。所有测试均在同一日完成，由一名认证的言语治疗师执行。对于在研究期间进行多次评估的患者，仅纳入首次评估的数据进行分析。在MMSE中，注意力的评估使用的是连续减去7的测试，而不是倒背单词。

HDS-R测试包括9个认知领域：年龄（1分）、时间定向（4分）、地点定向（2分）、重复3个词（3分）、连续减去7（2分）、倒背数字（2分）、回忆3个词（6分）、回忆5个物品（5分）以及列举蔬菜（5分），总分为30分。虽然HDS-R包含一些与MMSE相似的项目，但其特点在于将延迟回忆分配了6分，同时允许部分积分，限制了计算任务仅包括连续减去7的测试，增加了视觉记忆测试（需要回忆5个物品），并加入了一个类别流畅性测试（列举蔬菜名称），同时省略了阅读和书写任务。

Aβ沉积的评估通过脑脊液分析或PET扫描进行。脑脊液样本通过腰椎穿刺获取，第一管用于细胞计数和常规生化检测。对于Aβ分析，后续的脑脊液样本被收集到聚丙烯管中并储存在≤-20°C的条件下。脑脊液Aβ分析采用化学发光酶免疫测定法评估Aβ42/40比值，使用的是LUMIPULSE G β-Amyloid 1–42和1–40检测试剂盒以及LUMIPULSE G1200 plus分析仪。另外，Aβ42的测量使用的是人/鼠β-Amyloid（1–42）ELISA试剂盒和Infinite F50R微孔板读数器。Aβ阳性的临界值被设定为Aβ42/40比值≥0.067，Aβ42浓度≥500 pg/mL。

PET扫描使用的是18F-flutemetamol或18F-florbetapir。对于18F-flutemetamol，注射185 MBq，并在注射后90分钟进行30分钟的扫描。对于18F-florbetapir，注射370 MBq，并在注射后50分钟进行20分钟的扫描。所有扫描均在Discovery 710 PET/CT扫描仪上进行，使用CT基础的衰减校正和制造商推荐的重建协议。所有PET图像均由两名认证的核医学医生进行视觉评估，这些医生对临床信息保持盲态。

统计分析中，连续变量使用Mann–Whitney U检验，分类变量使用χ2检验。连续变量之间的相关性采用Spearman等级相关系数进行评估。在单变量分析中发现显著差异的协变量进一步使用多变量分析进行评估。灵敏度和特异性采用Clopper–Pearson精确方法估计，置信区间（CI）为95%，假设服从二项分布。为了评估HDS-R预测MMSE阈值（≥20、≥22和≥24）的能力，我们进行了受试者工作特征（ROC）曲线分析，并测量了面积下的ROC曲线（AUC）及其置信区间。这些阈值的选择是因为当前抗Aβ治疗的筛选标准中，donanemab的下限为20，lecanemab为22，而24通常用于轻度认知障碍（MCI）的判断。

本研究确定了HDS-R的高灵敏度和高特异性临界值。高灵敏度临界值定义为在确保灵敏度的下限置信区间≥80%的情况下，最大化特异性。相应的高特异性临界值定义为在确保特异性下限置信区间≥80%的情况下，最大化灵敏度。对于MMSE评分≥20，HDS-R的高灵敏度临界值为≥16，灵敏度为90.2%（95% CI：84.7%到94.2%），特异性为75.4%（95% CI：62.7%到85.5%）。而高特异性临界值为≥19，灵敏度为64.7%（95% CI：57.1%到71.8%），特异性为93.4%（95% CI：84.1%到98.2%）。

对于MMSE评分≥22，HDS-R的高灵敏度临界值为≥17，灵敏度为93.2%（95% CI：87.5%到96.8%），特异性为64.7%（95% CI：54.6%到73.9%）。而高特异性临界值为≥20，灵敏度为68.2%（95% CI：59.5%到76.0%），特异性为92.2%（95% CI：85.1%到96.6%）。对于MMSE评分≥24，HDS-R的高灵敏度临界值为≥18，灵敏度为91.4%（95% CI：83.8%到96.2%），特异性为61.0%（95% CI：52.4%到69.1%）。而高特异性临界值为≥21，灵敏度为78.5%（95% CI：68.8%到86.3%），特异性为89.4%（95% CI：83.1%到93.9%）。

在认知亚领域分析中，发现Aβ阳性的患者在延迟回忆和视觉记忆方面得分显著低于Aβ阴性患者，而计算能力相对保持较好。这一结果表明，在AD早期阶段，存在选择性认知受损的模式。这些发现为抗Aβ治疗的候选者提供了潜在的参考依据。

本研究的一个重要发现是，HDS-R的临界值与MMSE的阈值高度相关，且具有良好的诊断性能。这为临床医生提供了一种更精确的工具，以识别符合抗Aβ治疗条件的患者。然而，研究也存在一些局限性。首先，研究对象仅包括以记忆障碍为主要症状的患者，因此其结果是否适用于非记忆性表现的患者（如语言或视觉空间功能障碍）尚不明确。其次，本研究是在单一中心进行的回顾性研究，且针对日本人群，其结果在其他种族中的适用性尚未得到验证。因此，未来需要在更多样化的、独立的前瞻性队列中进行验证，包括不同种族和非记忆性临床表现的患者。

此外，用于评估Aβ沉积的诊断方法在参与者之间并不统一，这可能引入一定的异质性。尽管这些方法（包括PET、CSF Aβ42/40比值和CSF Aβ42浓度）均被广泛接受用于判断Aβ阳性，但未来仍需进一步研究，以确定这些差异是否会影响本研究结果的可靠性。

在讨论部分，我们指出，本研究通过HDS-R的临界值来预测MMSE的阈值，提供了一种更实用的框架，以支持抗Aβ治疗的临床筛查。同时，通过探索性分析，我们发现Aβ阳性的患者在延迟回忆和视觉记忆方面表现出显著的缺陷，而在计算能力方面则相对保持良好。这一认知模式有助于更准确地识别AD的早期阶段，并支持抗Aβ治疗的候选者筛查。

研究的局限性还包括样本的单一性和回顾性设计，这可能影响结果的广泛适用性。此外，由于不同的Aβ评估方法可能带来一定的差异，这可能对结果的可靠性产生影响。因此，未来需要更多的前瞻性研究来验证这些发现，并探索在不同人群中HDS-R与MMSE评分之间的对应关系。

总体而言，本研究通过确定HDS-R的临界值，提供了一种新的方法，以识别符合抗Aβ治疗条件的患者。同时，发现Aβ阳性患者在认知亚领域中的特定模式，为AD的早期诊断和干预提供了新的视角。这些结果可能有助于改善临床实践中的筛查流程，提高抗Aβ治疗的适用性，并支持更精准的疾病管理策略。