个体认知刺激对轻度阿尔茨海默病患者认知功能的疗效：一项多中心随机对照试验

《Psychogeriatrics》：Effectiveness of Individual Cognitive Stimulation on Cognition in Mild Alzheimer's Disease: A Multicenter RCT

该研究针对葡萄牙62名轻度阿尔茨海默病患者开展随机对照试验，评估为期12周每周2次个体认知刺激（iCS）对认知功能的影响。结果显示iCS组在记忆（如语义记忆和延迟回忆）和执行功能（如环境自主性）方面显著优于对照组（TAU组），但MMSE和ADAS-Cog等全局认知指标无统计学差异。研究证实iCS对特定认知领域具有初步改善作用，且患者参与度高（平均出勤23.1次）。

　　阿尔茨海默病（AD）是一种以多领域神经认知功能损害为特征的进行性神经退行性疾病，主要影响记忆、执行功能、语言等能力。随着全球老年人口的增加，尤其是葡萄牙，AD的发病率也在上升，预计到2050年将突破50万例。面对这种长期疾病带来的负担，家庭和社会都在寻找有效的非药物干预手段来辅助治疗。本研究探讨了一种为期3个月的个体认知刺激（iCS）计划在轻度AD患者中的效果，旨在评估其对全球认知功能、记忆和执行功能的改善作用。

### 研究背景与意义

AD的临床表现通常包括学习障碍、记忆问题、判断力下降、情绪波动、抑郁和焦躁等。在轻度AD阶段，这些症状尚未达到严重程度，但已显著影响患者的日常生活和社会互动。认知刺激疗法（CST）作为一种非药物干预方式，已被证明在维持认知功能和提升生活质量方面具有积极效果。它通过结构化的认知和社会活动，既可以在小组形式下进行，也可以以个体形式实施，并且可以与药物治疗相结合。CST基于隐性学习、认知增强和语言刺激等原理，强调通过改善认知和社会功能来维持社交参与。

近年来，关于CST的研究显示其在认知、记忆、定向和情绪改善方面具有积极作用。特别是在葡萄牙，已有证据表明CST对认知、沟通和行为有显著改善。然而，由于部分患者更倾向于或需要一对一的干预，个体认知刺激（iCS）应运而生。已有研究指出，iCS在提升患者生活质量、记忆表现（包括即时和延迟回忆）方面具有一定优势。

尽管如此，关于iCS的疗效研究仍存在一定的不一致性。一些试验发现iCS对认知改善无明显效果，而系统综述则表明小组CST可能产生更显著的改善效果。因此，本研究旨在通过一项随机对照试验，进一步评估iCS在轻度AD患者中的实际效果，尤其是在认知、记忆和执行功能方面的改善情况。研究假设接受iCS的患者将比接受常规治疗（TAU）的患者表现出更显著的认知改善。

### 研究方法

本研究是一项多中心、随机、双盲对照试验，共有62名葡萄牙轻度AD患者参与。这些患者被随机分配到iCS组（33人）和TAU组（29人）。iCS组每周接受两次45分钟的干预，持续12周。评估在基线（T0）、干预后（T1）和12周随访（T2）三个时间点进行，使用标准化测试评估全球认知功能、记忆和执行功能。研究遵循CONSORT指南，并采用非药物治疗的扩展标准。

参与者的招募通过全国性的邀请进行，13家社会服务机构参与其中，共筛选出167名疑似AD患者，最终有142人被纳入研究。本研究分析的是其中62名轻度AD患者的子样本。入选标准包括：DSM-5-TR诊断为轻度AD；MMSE评分在21至24之间；年龄≥65岁；葡萄牙语为母语；沟通能力良好；并使用社会护理服务至少3个月。排除标准包括严重感官或身体障碍、急性疾病或近期更换精神类药物。药物使用情况被记录，随机化被假设为平衡了药物对研究结果的影响。

研究中的治疗由15名治疗师和/或其他康复专业人员（如心理学家、社会教育工作者、老年护理专家、职业治疗师）进行，他们接受了6小时的小组培训，学习干预方案的具体内容，包括每节课的目标、时间安排、材料和相关建议。这些治疗师和康复人员中，80%为女性，拥有学士或硕士学位，年龄大约在35岁左右，拥有约9年的专业经验，其中约5年专注于iCS治疗。

研究获得了护理科学研究中心的伦理批准，并确保所有伦理原则得到尊重。所有参与者在了解自身权利后签署了书面知情同意书，包括自愿参与和随时退出的权利。治疗师在整个研究过程中监测参与者的参与度和互动情况。

### 干预内容

iCS干预持续12周，从2023年3月6日到5月26日。每次45分钟的课程分为四个阶段：欢迎（5分钟）、定向（10分钟）、主要活动（25分钟）和结束（5分钟）。所有课程均为一对一形式，包含多种基于iCS原理的活动，如葡萄牙语、数学和日常生活任务等。此外，还使用了“记忆轮盘”（Roletas da Memória）和“老年宾果”（Bingos Seniores）等工具，这些活动包括水果宾果、回忆过去宾果和声音宾果等。干预难度随着课程的进行逐步提升。

治疗师在每次课程后填写了参与度表，并在必要时联系主要研究者。课程在各机构内进行，由治疗师安排，并在无干扰的环境中进行。TAU组则遵循常规治疗流程，包括社交活动、轻度运动和自我护理等，但未提供结构化的iCS干预。

### 评估工具

研究使用了多种经过验证的工具来评估全球认知功能、记忆和执行功能。这些工具包括：

- **MMSE（简易精神状态检查）**：用于评估定向、记忆、注意力、计算能力、延迟回忆、语言和视觉构建能力。其评分范围为0–30，分数越高表示功能越好。
- **ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表—认知子量表）**：评估记忆、定向、语言、执行功能和构造能力。评分范围为0–68，分数越高表示表现越差。尽管其内部一致性较低，但在AD临床试验中被广泛使用。
- **MAT（记忆改变测试）**：用于评估定向、编码、语义记忆和回忆能力。评分范围为0–50，分数越高表示功能越好。该测试对轻度认知衰退较为敏感。
- **FCSRT（自由和提示选择性回忆测试）**：包括即时回忆（IR）和延迟回忆（DR）两个部分。该测试通过语义提示来评估学习和回忆16个分类词汇的能力。其评分范围为0–45，分数越高表示表现越差。
- **FAB（额叶评估量表）**：评估六个子量表，包括概念化、思维灵活性、运动编程、对干扰的敏感性、抑制控制和环境自主性。评分范围为0–18，分数越高表示功能越好。

所有评估由受过训练且对分配情况不知情的评估者进行，以确保结果的客观性。在基线评估中，通过结构化问卷收集参与者的社会人口学数据，包括年龄、性别、教育水平、婚姻状况、参加的机构类型、接受的社会服务和临床状况。在每次iCS课程中，也对参与者的认知状态进行了评估。

### 数据分析

研究首先使用卡方检验和t检验来确定两组是否在干预前具有相似的基线特征。由于未对缺失数据进行插补，仅分析了完成随访评估的参与者数据。iCS对认知功能的影响通过2×3重复测量混合方差分析（ANOVA）进行分析，以组别为组间变量，时间为组内变量。主要关注组别×时间（G×T）的交互作用，以及组间和组内评估的配对比较。当球形假设被违反时，采用Greenhouse–Geisser校正；在进行多重比较时，采用Bonferroni调整以确定干预效果。统计分析使用IBM SPSS Statistics 29版本进行。

### 研究结果

本研究共纳入62名轻度AD患者，其中33人接受iCS，29人接受TAU。基线评估显示，两组在人口学变量（如年龄、性别、教育水平、婚姻状况）和认知功能基线评分（如MMSE、ADAS-Cog、MAT、FCSRT、FAB）方面均无显著差异（所有卡方检验p≥0.168，t检验p>0.446）。这表明两组在干预前具有良好的可比性。

在干预后的评估中，iCS组在记忆和执行功能方面均表现出显著改善。具体而言，MAT的编码和语义记忆评分显著提高（p<0.001），而FCSRT的延迟回忆评分也有所改善（p<0.001）。这些结果表明，iCS干预对特定认知领域的改善具有积极作用。此外，FAB评分的环境自主性也显示出显著改善趋势（p=0.017），表明iCS在执行功能方面也有一定作用。

在随访阶段，iCS组的改善效果依然显著。MAT的编码和语义记忆评分在12周后仍然高于TAU组，而FCSRT的延迟回忆评分也保持了较高的水平。这表明iCS干预的效果具有一定的持续性。尽管全球认知功能（如MMSE和ADAS-Cog）在干预后未表现出显著变化，但这些工具对短期认知变化的敏感性较低，因此在轻度AD的背景下，其稳定性本身可能具有临床意义。

### 干预依从性

研究结果显示，iCS组的依从性非常高。参与者平均参加了23.12次课程，其中97%的参与者参加了21至24次课程，63.6%的参与者完成了全部课程。只有29次课程未能举行，主要原因是医院治疗（62.1%）、拒绝参与（20.7%）、医疗预约（6.9%）、家庭成员去世（6.9%）和无正当理由的缺席（3.4%）。这些数据表明，尽管存在一些非参与情况，但整体上iCS的参与度和满意度较高。

### 干预参与度

通过分析每次课程的记录，研究获得了参与者在iCS活动中的参与度数据。参与者在95.3%的课程中完成了所有活动，仅在3.9%的课程中表现出轻微参与，而在0.8%的课程中完全未参与。在这些未完全参与的课程中，治疗师的定性评估指出，参与者可能因疲劳或注意力不集中而无法进行有意义的互动。这表明，尽管存在一些干扰因素，但整体上参与者对iCS的参与度较高。

### 讨论

本研究的结果显示，iCS在轻度AD患者中具有一定的改善效果，尤其是在记忆和执行功能方面。然而，对于全球认知功能（如MMSE和ADAS-Cog），iCS并未表现出显著变化。这可能是因为这些工具对短期认知变化的敏感性较低，而轻度AD患者在这些测试中表现出的稳定性可能本身就是一种积极的表现。此外，iCS在语义记忆和执行功能方面的改善表明，它可能有助于维持或增强支持沟通、计划和执行日常任务的能力，这些是功能性独立和生活质量的核心组成部分。

研究还发现，iCS在不同子量表中的改善效果存在差异。例如，MAT的编码和语义记忆显著提高，而FCSRT的延迟回忆也有显著改善。这表明，iCS对特定记忆类型的效果可能更为明显。此外，FAB的环境自主性也显示出改善趋势，这可能意味着iCS在提升执行功能方面具有一定的潜力。

尽管本研究发现了一些积极的结果，但仍然存在一定的局限性。首先，样本量较小，可能影响结果的普遍性。其次，没有使用生物标志物来确认诊断，而仅依赖临床诊断，这可能引入诊断误差。此外，随访时间较短，仅持续12周，可能无法充分反映iCS的长期效果。尽管如此，这些局限性反映了在缺乏外部资金的情况下，进行多中心临床试验的现实可行性。

在葡萄牙及其他临床环境中，生物标志物确认诊断并非常规操作，因此临床诊断仍是标准。这使得研究结果更具生态效度，但也可能影响诊断的准确性。此外，研究结果的临床意义需要进一步探讨，特别是在轻度AD患者中，iCS是否能够维持或增强特定认知功能，以及这些改善是否具有长期可持续性。

### 总结

综上所述，本研究的结果表明，尽管iCS在轻度AD患者中未显著改善全球认知功能，但其在记忆和执行功能方面表现出一定的改善效果。这些结果提示iCS可能在维持或增强特定认知功能方面具有积极作用。然而，由于样本量较小、缺乏生物标志物确认和随访时间较短，研究结果的临床意义仍需进一步验证。未来的研究应探索更长的干预周期、更大的样本量和基于生物标志物的诊断，以更全面地评估iCS的临床效果。此外，还需要进一步研究iCS的维持策略，以更好地理解其效果的可持续性。