FGF-23、hsCRP、心血管事件以及卡格列净在CANVAS试验中的益处

《JACC: Advances》：FGF-23, hsCRP, Cardiovascular Events, and the Benefit of Canagliflozin in the CANVAS Trial

在CANVAS试验中，FGF-23和hsCRP与心血管死亡/心衰住院复合终点及单终点显著相关，但canagliflozin疗效未因基线生物标志物水平差异而改变。研究验证了FGF-23和hsCRP的预后价值，但未发现它们可识别从SGLT2i治疗中获益更显著的人群。

　　在当前的医学研究中，针对2型糖尿病（T2DM）患者的治疗策略正在不断优化，以期实现更有效的疾病管理和风险预测。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为一种新型的降糖药物，已被证实能够降低心血管事件（CV events）的风险，包括心血管死亡、心力衰竭住院（HHF）和主要不良心血管事件（MACE）。然而，如何更精确地识别那些可能从SGLT2i治疗中获益最大的患者群体，仍然是一个重要的研究课题。为此，科学家们开始关注一些潜在的生物标志物，如成纤维细胞生长因子23（FGF-23）和高灵敏度C反应蛋白（hsCRP），这些生物标志物能够反映炎症和矿物质代谢紊乱的亚临床状态，可能在疾病早期就显示出相关性。

在CANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）试验中，研究人员分析了4,330名患有T2DM并伴有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，其中3,188名患者的FGF-23和hsCRP水平数据可供分析。该研究通过多变量Cox比例风险模型，评估了这些生物标志物与心血管事件之间的关系，以及它们在预测治疗反应方面的潜力。研究结果显示，FGF-23和hsCRP的水平与心血管事件的发生率显著相关，但这些生物标志物并不能准确识别出那些从canagliflozin治疗中获益更大的患者群体。这一发现对于临床实践具有重要意义，因为它提示我们可能需要探索其他生物标志物或更复杂的多标志物模型来更好地指导个体化治疗决策。

在CANVAS试验中，研究者对患者进行了多阶段的分层分析，将患者分为四个风险组，基于FGF-23和hsCRP的四分位数。结果显示，高风险组（即FGF-23和hsCRP均处于最高四分位数的患者）在所有四个终点（CV死亡、HHF、MACE以及它们的组合）中表现出更高的事件发生率。然而，无论患者属于高风险组还是低风险组，canagliflozin的治疗效果保持一致，没有显著的异质性。这一结果表明，尽管FGF-23和hsCRP与心血管风险相关，但它们并不能作为canagliflozin治疗反应的预测指标。这一发现为未来的研究提供了方向，即需要进一步探索其他生物标志物或机制，以更准确地识别适合canagliflozin治疗的患者。

研究还发现，FGF-23和hsCRP之间存在一定的相关性，但这种相关性较弱。这提示我们，虽然这两个生物标志物都能反映心血管风险，但它们所捕捉的病理生理机制可能有所不同。FGF-23主要反映矿物质代谢的异常，而hsCRP则更多与炎症反应相关。因此，单独使用其中一个生物标志物可能无法全面评估心血管风险，而将它们结合起来，可以提供更全面的视角。然而，研究也指出，这种组合并不能显著提高canagliflozin治疗的疗效，这表明我们需要更深入地理解SGLT2i的作用机制，以找到更有效的生物标志物组合。

此外，研究还探讨了这些生物标志物与传统心血管风险因素之间的关系。结果显示，FGF-23和hsCRP在调整了传统风险因素后，仍然能够独立预测心血管事件的发生。这表明，即使在考虑了传统风险因素的情况下，这些生物标志物仍然具有一定的临床价值。然而，它们并不能作为治疗反应的预测工具，这意味着在选择患者接受canagliflozin治疗时，可能需要依赖其他指标。

研究的局限性也是需要关注的重要方面。首先，该分析是事后分析，因此其结果主要用于生成假设，而非直接指导临床决策。其次，由于研究对象的限制，即仅包括T2DM且伴有或处于高风险的ASCVD患者，其结果的外推性可能受到一定影响。此外，由于事件发生率较低，研究可能缺乏足够的统计效力来检测canagliflozin在不同生物标志物水平下的具体效果差异。同时，研究中未对hsCRP进行基于临床标准的截断分析，这可能影响其作为预测工具的准确性。另外，研究中未测量所有相关的临床指标，如磷酸盐、1,25-二羟基维生素D3和甲状旁腺激素，这可能带来残余混杂因素的影响。

尽管存在这些局限性，研究仍然为SGLT2i在心血管疾病管理中的应用提供了重要的信息。它表明，虽然FGF-23和hsCRP能够反映心血管风险，但它们不能作为canagliflozin治疗反应的预测指标。因此，在临床实践中，我们需要更加谨慎地使用这些生物标志物，并结合其他临床数据来评估患者的治疗需求。同时，这一研究也提示我们，未来的研究应关注更广泛的生物标志物组合，以提高心血管风险预测的准确性，并进一步探索SGLT2i的作用机制，以期开发出更有效的个体化治疗策略。