DAA时代HCV病毒血症供者心脏移植后中期心脏移植物血管病变风险研究

《JHLT Open》：Intermediate-Term Risk of Cardiac Allograft Vasculopathy Following Heart Transplantation from Hepatitis C Viremic Donors in the Era of Direct-Acting Antiviral Therapy

本研究针对DAA（直接作用抗病毒药物）时代下，使用HCV（丙型肝炎病毒）病毒血症供者心脏是否会增加受者中期CAV（心脏移植物血管病变）风险这一关键问题，开展了一项单中心回顾性队列研究。通过IVUS（血管内超声）精确评估，研究发现接受HCV NAT+（核酸扩增检测阳性）供心移植的受者，在平均6.6年随访期内，其CAV发生风险及临床复合终点事件风险与接受HCV NAT-（阴性）供心的受者无显著差异。这表明在有效的DAA治疗保障下，利用HCV阳性供心是安全的，有助于扩大供体池，缓解器官短缺困境。

　　

对于终末期心力衰竭患者而言，心脏移植是挽救生命的最终希望。然而，全球范围内普遍面临着“供体荒”的严峻挑战，等待移植的患者数量远远超过可用的 donor hearts（供者心脏）。为了扩大供体池，挽救更多生命，医学界开始探索使用一些传统上被认为是“边缘”或“高风险”的供者器官，其中包括来自HCV（Hepatitis C Virus，丙型肝炎病毒）感染者的心脏。在过去，使用HCV阳性供者的心脏是充满顾虑的，因为研究表明这可能会加速受者出现一种名为CAV（Cardiac Allograft Vasculopathy，心脏移植物血管病变）的严重并发症。CAV是移植心脏的冠状动脉发生弥漫性增生和狭窄，是导致移植后中远期死亡的主要原因之一。HCV感染引起的慢性炎症状态被认为是推动CAV加速发展的元凶。

然而，医学的进步改变了这一局面。DAA（Direct-Acting Antiviral，直接作用抗病毒药物）疗法的出现，使得HCV感染成为一种可以快速、高效治愈的疾病，治愈率（Sustained Virologic Response, SVR，持续病毒学应答）超过95%。这一突破性进展促使人们重新审视使用HCV阳性供者心脏的可行性与安全性。近年来，美国等国家利用HCV病毒血症供者心脏进行移植的案例数量急剧增加。短期（如1年内）的研究数据显示，在接受DAA治疗后，这些受者的生存率和排斥反应发生率与接受HCV阴性供心的受者相当。但是，CAV是一个慢性、进行性的过程，其风险可能需要更长时间（数年）才能显现。那么，关键问题来了：在DAA时代，接受HCV病毒血症供者心脏进行移植，其中长期的CAV风险究竟如何？是否会因为曾经短暂的HCV暴露而埋下隐患，导致数年后CAV风险增高？这个问题对于评估这类供心的长期安全性至关重要。

为了回答这个悬而未决的问题，来自美国加州大学圣地亚哥分校（UC San Diego）的研究团队K. Paternostro, A. Birs, S. Aslam, E. Adler, K. Hong, N. Wettersten等在《JHLT Open》期刊上发表了一项重要的研究成果。他们进行了一项单中心回顾性队列研究，旨在评估在DAA疗法普及的当代，接受HCV NAT+（核酸扩增检测阳性，代表存在病毒血症）供者心脏移植的受者，其中期（平均6.6年）CAV发生风险是否高于接受HCV NAT-（阴性）供心的受者。

为了精确评估CAV，研究人员没有仅仅依赖传统的冠状动脉造影（这种检查对早期CAV不敏感），而是采用了更为灵敏的IVUS（Intravascular Ultrasound，血管内超声）技术。IVUS能够像“超声内窥镜”一样，直接显示血管壁的结构，精确测量MIT（Maximal Intimal Thickness，最大内膜厚度），从而发现那些在造影上完全正常的早期CAV病变。研究纳入了2015年至2019年间在该中心接受心脏移植的131名成年受者，其中22人接受了HCV NAT+供者的心脏，109人接受了HCV NAT-供者的心脏。所有接受HCV NAT+供心的受者，在移植后确认出现HCV病毒血症（即被供心感染）后，都接受了标准的12周DAA疗程，并且全部成功清除了病毒，达到了SVR。

研究的主要结局是发生CAV，定义为在随访期间任何一次IVUS检查中发现MIT ≥ 0.5 mm（这是国际上广泛采用的Stanford IVUS分类标准）。次要结局包括采用更严格的CAV定义（MIT ≥ 0.7 mm），以及一个复合临床终点（包括新发ACS（Acute Coronary Syndrome，急性冠脉综合征）、PCI（Percutaneous Coronary Intervention，经皮冠状动脉介入治疗）和全因死亡率）。研究人员运用了多变量调整的Cox比例风险回归模型等统计方法，尽可能控制其他可能影响CAV的因素（如供受者年龄、代谢因素、免疫抑制方案等），以独立评估HCV供者状态对结局的影响。

主要关键技术方法

本研究为回顾性队列研究。关键方法包括：1) 利用UNOS（United Network for Organ Sharing，美国器官共享联合网络）数据库和单中心医疗记录，确定2015-2019年接受心脏移植的受者队列，并根据供者HCV NAT状态分组。2) 采用IVUS进行CAV的年度监测和精确量化（以MIT为指标），而非仅依赖冠状动脉造影。3) 对HCV NAT+供心受者实施系统的HCV监测和DAA治疗协议，确保病毒清除。4) 使用多变量Cox回归模型和线性混合模型等统计方法，分析HCV状态与CAV风险及进展的关联。

研究结果

基线特征

两组受者在年龄、性别、种族、基础疾病等大多数基线特征上相似。唯一显著的区别是，接受HCV NAT+供心的受者平均年龄更大（61.0岁 vs. 53.7岁）。两组供者的特征（如年龄、性别、健康状况）也没有显著差异。这表明两组具有较好的可比性。

最大内膜增厚

在平均6.6年（最长9.7年）的随访期内，每位受者平均接受了3.5次IVUS检查。结果显示，无论是哪一年，HCV NAT+组和HCV NAT-组的年度中位MIT值都没有显著差异。MIT平均每年增长0.1毫米，但这种增长的速度在两组之间没有显著差别。即使只分析单独进行心脏移植（而非多器官联合移植）的受者，结果也是如此。

HCV状态与CAV的关联

在随访期间，共有101名（77%）受者出现了MIT ≥ 0.5 mm的CAV。统计分析显示，接受HCV NAT+供心并不会增加发生CAV的风险。无论是未经调整的模型（风险比HR 1.00），还是经过多种因素调整后的模型（调整后HR 0.89），结果均无统计学意义。当采用更严格的CAV定义（MIT ≥ 0.7 mm）时，结论依然一致（调整后HR 0.91）。此外，考虑死亡作为竞争风险的敏感性分析，也得出了相似的结论。

HCV状态与复合结局的关联

在整个研究期间，有25名（19%）受者发生了复合终点事件（ACS、PCI或死亡）。分析表明，HCV NAT+供者状态与复合结局风险的增加无关（调整后HR 1.23）。这一关联在多器官移植状态方面没有交互作用，意味着结论在不同亚组中是一致的。

研究结论与讨论

这项研究得出了明确且令人鼓舞的结论：在当代DAA治疗时代，接受HCV病毒血症供者心脏进行移植，其中期（平均超过6年）CAV发生风险以及不良临床事件（ACS、PCI、死亡）的风险，与接受HCV阴性供心移植相比，没有显著差异。

这一发现具有非常重要的意义。它有力地驳斥了基于DAA时代之前数据的担忧，即HCV感染会加速CAV进程。研究团队指出，他们所有HCV NAT+供心的受者都通过DAA治疗成功清除了病毒，这很可能消除了HCV相关的慢性炎症和内皮功能障碍对血管的持续损害，从而阻断了CAV的加速通路。这使得利用HCV阳性供心变得安全可行。

本研究的主要优势在于使用了IVUS这一“金标准”工具来敏感地检测CAV，并且提供了迄今为止关于该话题最长的随访数据之一，将安全性的证据从短期延伸到了中期。当然，研究也存在一些局限性，例如样本量相对较小（特别是HCV NAT+组仅22人），是单中心研究，并且CAV是一个极其漫长的过程，需要更长时间的随访来最终确认其长期安全性。值得注意的是，目前的临床实践已经更进一步，许多中心（包括本研究团队所在的中心）已经开始采用在移植前或移植后立即给予DAA的“预防性”策略，旨在完全防止受者出现HCV病毒血症。即便如此，本研究的结果仍然极具价值，因为它评估的是曾经发生病毒血症并随后被治愈的“更高风险”情景，而即使在这种情况下，其中期CAV风险也未增加，这进一步增强了使用这类供心的信心。

总之，这项研究为在DAA时代安全地扩大心脏供体池提供了强有力的中期证据。它表明，在有效的抗病毒治疗保障下，HCV病毒血症供者心脏可以被视为一种宝贵的资源，用于拯救更多等待移植的生命，而不会显著增加受者中期CAV和不良临床事件的风险。这为缓解全球器官短缺危机带来了新的希望。