基质硬度通过Piezo1介导的机械转导反馈回路促进鳞状细胞癌的进展

《Journal of Advanced Research》：Matrix stiffness drives squamous cell carcinoma progression via a Piezo1-mediated mechanotransduction feedback loop

本研究揭示矩阵刚度通过Piezo1介导的机械信号转导促进鳞状细胞癌（SCC）增殖和侵袭的机制。发现刚度增加激活Piezo1，上调RCC2表达，通过非经典Hippo途径激活YAP，刺激TGFβ1分泌，诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，形成胶原沉积的正反馈环路。临床数据显示Piezo1高表达与SCC患者不良预后（复发风险增加、DFS缩短）显著相关，为靶向Piezo1-YAP通路提供新策略。

　　本研究探讨了机械信号在鳞状细胞癌（SCC）进展中的作用，特别是机械信号如何通过Piezo1介导的机械转导过程影响肿瘤的生长和转移。通过结合生物物理、分子生物学和生物信息学的方法，我们发现鳞状细胞癌组织的硬度显著高于周围正常组织，这种硬度变化与Piezo1的激活密切相关，而Piezo1的激活又进一步促进肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。我们还发现，Piezo1的激活可以通过非经典的Hippo通路，促进YAP的表达，从而影响肿瘤的进展。此外，我们发现Piezo1的激活会导致TGFβ1的分泌，从而促使成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并增加胶原蛋白的沉积，进而增强细胞外基质（ECM）的硬度。这些发现表明，Piezo1在鳞状细胞癌进展中扮演了关键角色，并且其表达水平与患者的预后密切相关。

在实验方法上，我们利用原子力显微镜（AFM）测量了人体皮肤、口腔和肺部鳞状细胞癌组织的硬度。通过空间转录组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析了与ECM和机械受体相关的基因表达情况。我们还利用可调节硬度的凝胶构建了体外模型，评估了鳞状细胞癌细胞的增殖、侵袭和Piezo1/YAP活动。通过异种移植模型，我们进一步验证了Piezo1在肿瘤生长和硬度调节中的作用。此外，我们还分析了53例皮肤鳞状细胞癌患者的临床数据，发现Piezo1的高表达与较差的分化程度、复发率和较短的无病生存期相关。

研究结果表明，鳞状细胞癌组织的硬度增加与肿瘤的进展密切相关，这种硬度变化通过Piezo1的激活，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。我们发现，Piezo1的激活可以通过非经典的Hippo通路，影响YAP的表达，从而促进肿瘤的进展。同时，我们发现，Piezo1的激活会导致TGFβ1的分泌，促使成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并增加胶原蛋白的沉积，进一步增强ECM的硬度。这些发现揭示了一个自我强化的机制，即硬度增加激活Piezo1，而Piezo1又通过促进胶原蛋白沉积，进一步增强硬度，从而形成一个正反馈循环，促进鳞状细胞癌的进展。

在临床相关性研究中，我们发现Piezo1的高表达与患者的预后密切相关。通过Kaplan-Meier分析，我们发现Piezo1的高表达与较差的无病生存率显著相关。此外，通过多变量Cox回归模型，我们发现Piezo1的表达是影响无病生存率的独立危险因素。这些结果表明，Piezo1不仅在肿瘤进展中起关键作用，还可能成为临床治疗的潜在靶点。

我们的研究还揭示了Piezo1与YAP之间的关系。YAP作为机械信号的传感器和调控因子，参与了多种肿瘤进展的机制。我们发现，Piezo1的激活可以促进YAP的表达，从而影响肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。此外，我们还发现，Piezo1的激活可以通过非经典的Hippo通路，促进YAP的表达，而YAP的激活可以部分恢复Piezo1敲低后对肿瘤细胞增殖和侵袭的抑制作用。这些结果表明，Piezo1通过调控YAP的表达，影响鳞状细胞癌的进展。

在进一步的研究中，我们发现RCC2是Piezo1激活YAP的关键分子。RCC2的高表达与Piezo1和YAP的表达水平显著相关，而RCC2的过表达可以模拟硬度对YAP的激活作用。这表明，RCC2可能在Piezo1和YAP之间的机械转导过程中起关键作用。此外，我们还发现，RCC2的高表达与肿瘤的进展密切相关，这可能意味着RCC2是鳞状细胞癌治疗的一个潜在靶点。

研究还发现，Piezo1的表达水平与患者的预后密切相关。我们发现，Piezo1的高表达与较高的复发率和较差的无病生存率相关。这表明，Piezo1可能成为鳞状细胞癌患者分层的潜在生物标志物。此外，我们还发现，Piezo1的表达水平与胶原蛋白的沉积密切相关，这进一步支持了Piezo1在调控ECM硬度中的作用。

本研究的局限性在于，目前尚不清楚Piezo1、RCC2和YAP之间的详细相互作用机制。此外，Piezo1表达对TGFβ1分泌的具体影响仍需进一步研究。最后，由于临床队列的样本量较小，我们无法充分验证Piezo1表达与淋巴结转移或远处转移之间的显著相关性。因此，未来的研究需要进一步探讨这些分子之间的相互作用机制，并扩大临床样本量以验证其在鳞状细胞癌治疗中的潜在应用价值。