三联时间疗法作为单双相抑郁快速增效治疗的现实世界研究：一项开放标签随机对照试验的证据

《Journal of Affective Disorders》：Establishing Triple Chronotherapy as fast-acting add-on treatment for unipolar and bipolar depression: evidence from an open-label randomized controlled trial in a real-world inpatient setting

本研究针对抑郁症治疗起效慢、缓解率不理想的临床难题，探讨了将睡眠剥夺、睡眠时相前移和强光疗法相结合的三联时间疗法作为住院患者常规治疗的增效方案。结果显示，与常规治疗相比，加用TCT能更快、更显著地降低抑郁评分和自杀风险，并缩短住院时间，为抑郁症的快速治疗提供了有前景的新策略。

　　

在全球范围内，抑郁症影响着数亿人的身心健康，是导致非致命性健康损失和残疾的首要原因。尽管现有的一线治疗方案，如认知行为疗法和抗抑郁药物，为许多患者带来了希望，但其疗效远非完美：药物和治疗的反应率仅在40%至50%左右，并且通常需要数周时间才能起效。这种延迟对于伴有严重自杀意念的患者而言，无疑增加了临床管理的复杂性和风险，也可能导致住院时间延长。值得注意的是，越来越多的证据表明，昼夜节律紊乱与情绪障碍之间存在紧密联系，这为开发新的治疗策略——时间疗法——提供了理论基础。

时间疗法旨在通过调节睡眠-觉醒周期和光-暗周期来改善情绪。其中，睡眠剥夺、睡眠时相前移和强光疗法是三种核心干预手段。睡眠剥夺，特别是整夜睡眠剥夺，能在24-48小时内快速改善抑郁症状；睡眠时相前移通过将就寝时间提前，帮助重新校准延迟的生物钟；而强光疗法则作为主要的“授时因子”，直接调节内在的昼夜节律。然而，这些单一疗法虽然起效快，但停用后复发风险较高。为了克服这一局限，研究人员将三种疗法组合成“三联时间疗法”（TCT），以期产生协同效应，实现快速且持久的抗抑郁效果。尽管前期研究显示出潜力，但缺乏在真实世界临床环境中具有对照设计的高质量证据来支持其广泛应用。

为此，由Paolo Ferrara等人领导的研究团队在意大利米兰的圣保罗大学医院进行了一项开放标签、随机对照试验，旨在评估TCT作为住院患者常规治疗增效方案的有效性。该研究结果发表在《Journal of Affective Disorders》上。研究将因中度至重度抑郁发作住院的患者随机分为两组：一组接受常规治疗（TAU），即标准的药物治疗；另一组则在TAU基础上加用TCT干预。TCT方案包括一晚的睡眠剥夺（从醒来到第二天下午6点保持清醒），随后进行三晚的睡眠时相前移（睡眠时间依次为晚上6点至凌晨2点、晚上8点至凌晨4点、晚上10点至早上6点），并从治疗第1天到第13天，每天清晨7点至7点30分接受30分钟的强光疗法（10,000勒克斯）。研究的主要结局指标是汉密尔顿抑郁量表（HDRS）评分随时间的纵向变化轨迹，次要结局包括特定时间点的抑郁症状改善、自杀风险降低、住院时长以及出院后三个月内的再入院率。

为开展此项研究，研究人员主要应用了几项关键技术方法：首先，采用随机对照试验设计，通过中心电话随机分配系统确保分配隐蔽，并由对分组不知情的评估者进行结果评定，以减小偏倚。其次，研究对象为真实世界住院环境中的抑郁发作患者，确保了研究结果的外部有效性。第三，使用了一系列经过验证的临床评定量表，包括由医生评定的HDRS和蒙哥马利抑郁评定量表（MADRS），患者自评的健康问卷（PHQ-9），以及由护士评定的全球自杀风险评估（NGASR），在多时间点（基线、第5天、第12天、出院时、出院后30天和90天）系统评估疗效。最后，采用广义线性混合模型等统计方法，分析了治疗组别和时间对各项评分的影响，并计算了效应大小。

3.1. 抑郁症状

分析结果显示，TCT能显著加速抑郁症状的改善。在HDRS评分上，时间（即治疗天数）对评分下降有显著的负向效应。更重要的是，TAU组的HDRS评分平均比TCT组高出约33%。在治疗第5天和第12天，TAU组的评分分别显著高于TCT组24%和22%，但这种差异在90天随访时不再显著。MADRS评分的变化模式类似，但显示出更明显的组间差异和不同的改善速率（即治疗与时间存在显著交互作用）。患者自评的PHQ-9量表也表明TCT组的症状改善速率更快。这些结果共同表明，加用TCT能带来更快速和显著的抑郁症状缓解。

3.2. 自杀风险

在自杀风险方面，TCT同样显示出优势。NGASR评分分析表明，TAU组的自杀风险评分平均比TCT组高出36%。这种差异在治疗第5天、第12天以及出院后30天的随访中均持续存在且具有统计学意义。这表明TCT在快速降低住院抑郁患者的自杀风险方面具有重要价值。

3.3. 效应大小

效应量（Cohen‘s d）的计算进一步证实了TCT的疗效。在出院时和30天随访时，TCT组在所有 clinician-rated 量表（HDRS, MADRS, NGASR）上的效应量均大于TAU组，表明TCT带来了更具临床意义的改善。

3.4. 住院时间

TCT组的平均住院时间（14.74天）显著短于TAU组（21.78天）。这意味着加用TCT可能通过加速症状改善，从而帮助患者更早达到出院标准，节约了医疗资源。

3.5. 再入院

在出院后30天内的再入院率方面，两组之间没有发现显著差异（TCT组14.3% vs. TAU组18.8%）。研究者指出，再入院受到出院后维持治疗、门诊随访等多种因素影响，不能单纯归因于住院期间的急性期治疗效果。

综上所述，这项在真实世界临床环境中进行的随机对照试验表明，将三联时间疗法作为常规治疗的增效方案，能够安全、快速地减轻住院抑郁患者的抑郁症状和自杀风险，并显著缩短住院时间。尽管其长期预防复发的效果仍需更大样本和更长随访期的研究来确认，但本研究为TCT在急性期抑郁治疗中的应用提供了有力的初步证据。尤其重要的是，该研究证明了在常规住院病房的人力配置下实施TCT方案是可行的，这为其将来在更广泛临床场景中的推广奠定了实践基础。未来研究应致力于优化治疗方案（如延长强光治疗时间）、探索其在不同临床亚组（如难治性抑郁）中的效果，并采用更严格的双盲设计来进一步验证其疗效。这项研究为克服现有抗抑郁治疗起效慢的瓶颈问题提供了充满希望的新路径。