综述：氧化锌纳米颗粒作为癌症治疗中铁死亡的新兴调节剂

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Zinc oxide nanoparticles as emerging modulators of ferroptosis in cancer therapy

本综述系统阐述了氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）通过调控铁死亡（ferroptosis）通路在癌症治疗中的新兴作用。文章重点探讨了ZnO NPs通过破坏铁稳态、诱导活性氧（ROS）积累和脂质过氧化，以及调控GPX4、JNK、CREB/cAMP等关键信号通路来触发癌细胞铁死亡的分子机制，并展望了其与传统疗法结合及临床转化的前景。

　　

锌氧化物纳米颗粒在铁稳态中的作用

氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）在肿瘤组织和正常组织中的摄取差异，主要归因于增强渗透性和滞留（EPR）效应。肿瘤组织血管通透性高且淋巴回流受阻，使得ZnO NPs能够优先在其中蓄积。此外，与正常细胞相比，癌细胞通常具有更高的活性氧（ROS）水平和更低的抗氧化能力，这使得它们对ZnO NPs的作用更为敏感。这种肿瘤特异性使得ZnO NPs能够通过释放锌离子（Zn²⁺）来干扰细胞内的铁代谢。具体而言，Zn²⁺可以竞争性地抑制铁蛋白（ferritin）对铁的储存，并可能影响铁转运蛋白（ferroportin）的功能，从而导致细胞内不稳定铁池（labile iron pool）的升高。铁离子的增加会通过芬顿反应（Fenton reaction）催化产生大量的ROS，为铁死亡的发生创造先决条件。

ZnO NPs诱导的铁蛋白自噬：机制与细胞反应

铁作为重要的微量元素，在细胞分裂、生长和代谢中扮演着多重角色。铁蛋白是负责储存细胞内铁的主要蛋白。ZnO NPs能够激活铁蛋白自噬（ferritinophagy）通路，即通过核受体共激活因子4（NCOA4）介导的选择性自噬过程来降解铁蛋白。NCOA4作为 cargo receptor，能够识别并结合铁蛋白，并将其靶向至自噬溶酶体进行降解，从而释放出储存的铁。ZnO NPs的处理被发现可以上调NCOA4的表达或促进其与铁蛋白的结合，加剧铁蛋白的自噬性降解。释放出的游离铁进一步加剧了氧化应激和脂质过氧化，最终导GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）活性受到抑制，细胞膜系统发生不可逆的损伤，引发铁死亡。

ZnO NPs：通过microRNA靶点调控癌症通路

MicroRNAs（miRNAs）是一类由约20个核苷酸组成的小非编码RNA，通过结合靶信使RNA（mRNA）的3‘非翻译区（3’UTR）来调控基因表达。研究表明，ZnO NPs能够影响癌细胞中特定miRNAs的表达水平。例如，ZnO NPs可下调具有抗铁死亡作用的miR-122或miR-181a等，从而解除其对促铁死亡基因（如转铁蛋白受体TfR1或ACSL4）的抑制作用。反之，ZnO NPs也可能上调某些miRNAs，如miR-137，进而抑制GPX4的翻译，削弱细胞的抗氧化防御能力。这种通过miRNA介导的转录后调控，为ZnO NPs精确调控铁死亡相关网络提供了新的视角。

ZnO NPs与CREB/cAMP通路：对铁死亡诱导的意义

环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）是一种刺激诱导型转录因子，通过CREB/cAMP信号通路促进关键抗氧化酶GPX4的表达。CREB通过共激活因子EP300直接结合到GPX4的启动子区域，激活其转录，从而维持氧化还原稳态，防止铁死亡发生。研究发现，ZnO NPs能够干扰CREB/cAMP信号通路，可能通过降低细胞内cAMP水平或抑制CREB的磷酸化活化，导致GPX4的转录下调。GPX4活性的降低使其无法有效还原有毒的脂质过氧化物（PL-OOH），致使脂质过氧化产物积累，最终引发铁死亡。

ZnO NPs与JNK介导的铁死亡

c-Jun N末端激酶（JNK）通路是细胞应激反应的核心调节因子，可被氧化应激和脂质过氧化激活。研究表明，ZnO NPs诱导产生的ROS能够激活JNK信号。活化的JNK（p-JNK）进一步磷酸化并激活其下游靶点，如转录因子c-Jun，从而调控一系列促铁死亡相关基因的表达。例如，JNK的激活可能上调ACSL4（长链脂肪酰辅酶A合成酶4）的表达，ACSL4负责将多不饱和脂肪酸（PUFAs）酯化到膜磷脂上，这些磷脂是脂质过氧化的主要底物，其增加会显著促进铁死亡的发生。因此，JNK通路在ZnO NPs促铁死亡效应中扮演了放大器的作用。

ZnO NPs在标准疗法中的应用

ZnO NPs因其对多种药理活性成分的良好稳定性，非常适合用于药物递送。它们对多种癌细胞表现出选择性细胞毒性，能有效抑制增殖、增敏耐药、预防复发转移，并恢复免疫系统对癌细胞的监视。研究显示，将ZnO NPs与常规化疗药物（如阿霉素、顺铂）联合应用，可产生协同抗肿瘤效应。其机制部分归因于ZnO NPs通过诱导铁死亡，克服了癌细胞对传统化疗药物（其通常诱导凋亡）的耐药性。此外，ZnO NPs的光催化特性也使其在光动力疗法（PDT）中具有应用潜力，通过光照产生活性氧，进一步增强铁死亡。

局限性与未来展望

尽管ZnO NPs在癌症治疗中展现出巨大潜力，但其应用仍面临挑战。主要限制包括潜在的细胞毒性作用和对环境的影响。ZnO NPs对正常细胞可能存在的毒性，以及其在体内的长期命运和生物相容性是需要重点关注的问题。未来的研究应致力于通过表面修饰（如PEG化）、靶向配体（如叶酸、多肽）偶联等策略提高ZnO NPs的靶向性和生物安全性。同时，需要深入探索ZnO NPs的理化性质（如尺寸、形状、表面电荷）与其诱导铁死亡效能之间的构效关系，并推动标准化制备流程，以促进其临床转化。

结论

氧化锌纳米颗粒（ZnO NPs）作为一种有前景的纳米材料，通过多途径诱导铁死亡在癌症治疗中显示出独特优势。它们通过破坏铁稳态、诱导氧化应激、调控关键信号通路（如JNK、CREB/cAMP）和microRNA网络，有效地触发癌细胞的铁死亡。尤其对于具有间质特征、对凋亡耐药的侵袭性癌细胞，ZnO NPs提供了一种新的治疗策略。将ZnO NPs与现有疗法相结合，有望克服化疗耐药，提高治疗效率。未来的研究需要聚焦于提高其靶向性和安全性，推动其向临床应用的转化。