双等位基因CPAMD8变异致晶状体异位合并马凡综合征样全身表型的首例报道

《Human Genome Variation》：Biallelic CPAMD8 variants in a patient with ectopia lentis associated with extraocular systemic features reminiscent of Marfan syndrome

本研究报道一例携带双等位基因CPAMD8截短变异（c.[2801delG];[4552C>T]）的18岁男性患者，其临床表现为双侧晶状体异位（EL）并首次出现马凡综合征（MFS）样全身特征（如细长体型、脊柱侧弯、蜘蛛指征等）。研究通过全外显子测序排除MFS相关基因突变，明确CPAMD8为致病基因，提示CPAMD8相关疾病可能为伴全身表型的综合征，对EL的遗传诊断具有重要启示。

　　

晶状体异位（Ectopia Lentis, EL）是一种先天性眼部疾病，其特征是晶状体脱离正常位置，常导致严重视力障碍。传统上，EL与马凡综合征（Marfan Syndrome, MFS）密切相关，后者由FBN1基因突变引起，并伴随心血管、骨骼等多系统异常。然而，约30%的EL患者无法通过已知基因突变解释病因，这为临床诊断和遗传咨询带来挑战。2016年，CPAMD8基因被首次报道为常染色体隐性遗传性EL的新致病基因，但此前认为其表型仅限于眼部，全身性表现尚未被记录。

为探索EL的遗传基础与表型拓展，日本国立埼玉儿童医疗中心遗传科的Daiju Oba团队对一例曾被误诊为MFS相关疾病的18岁男性患者展开研究。该患者具有双侧EL、细长体型、脊柱侧弯、蜘蛛指（arachnodactyly）及阳性手腕征（wrist sign）等MFS样特征，但心血管检查未见主动脉扩张。研究团队首先采用靶向测序排除了FBN1等MFS相关基因突变，随后通过全外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES）在CPAMD8基因中鉴定出三个罕见变异：c.2801delG（p.Gly934GlufsTer64）、c.3667C>T（p.Arg1223Cys）和c.4552C>T（p.Gln1518Ter）。家系验证显示c.2801delG与c.3667C>T为母系顺式遗传，c.4552C>T为父系遗传。结合ACMG指南，团队将两个截短变异（c.2801delG和c.4552C>T）判定为致病性，因其可能引发无义介导的mRNA降解（Nonsense-Mediated mRNA Decay, NMD），导致CPAMD8功能丧失；而错义变异c.3667C>T被归类为临床意义不明确（VUS），且与表型无直接关联。

临床与分子特征

患者出生史无异常，但青春期出现典型MFS样骨骼特征，包括细长体型（BMI 15.3 kg/m²）、蜘蛛指、阳性拇指征（thumb sign）和手腕征（图1A-D）。脊柱X光显示 scoliosis（图1E），全身评分按修订版Ghent标准达6分。眼部检查确认双侧EL，但无心血管异常。分子分析表明，患者携带的双等位基因截短变异符合CPAMD8相关疾病的常染色体隐性遗传模式，且其父母均无相关表型，支持新发突变的致病性。

CPAMD8的致病机制与诊断价值

CPAMD8编码补体C3/α2-巨球蛋白家族蛋白，在胚胎晶状体、虹膜、角膜和视网膜发育中高表达。迄今ClinVar数据库记录的16个致病性CPAMD8变异中，81%为无义或移码突变，提示功能丧失（Loss of Function, LoF）为主要致病机制。本研究发现，CPAMD8相关疾病可能超越单纯眼部表型，呈现综合征性特征。此外，回顾性研究显示，EL患者中CPAMD8突变检出率达1.71%，但由于既往基因 panel 设计未涵盖该基因，其诊断价值被低估。作者建议将CPAMD8纳入EL的常规遗传检测 panel。

研究意义与局限性

本研究首次揭示CPAMD8双等位基因突变可导致MFS样全身表型，拓展了该基因的临床谱系。其意义在于：

1. 1.
   诊断层面：为不明原因EL合并全身特征的患者提供新的遗传诊断方向；
2. 2.
   机制层面：提示CPAMD8可能参与结缔组织发育，与FBN1通路存在表型重叠；
3. 3.
   临床管理：强调对CPAMD8相关疾病患者进行全身评估的必要性。
   然而，本研究为单例报道，不能完全排除其他未检出变异的影响，需更多病例验证CPAMD8与全身表型的因果关系。

关键技术方法

研究采用靶向测序（MFS相关基因 panel）和全外显子测序（WES）对患者进行遗传分析，并通过Sanger测序验证变异及家系共分离。患者队列为单例日本非近亲家系，临床数据包括体格测量、影像学（脊柱X光）及年度超声心动图随访。

结论与展望

CPAMD8相关疾病可能是一种伴马凡综合征样全身表型的综合征性眼病。在EL遗传诊断中，无论是否伴全身特征，均应纳入CPAMD8检测。未来需扩大病例积累，特别是针对携带CPAMD8突变的患者开展多系统评估，以明确其表型范围与分子机制。