发现2-(4-脲基哌啶-1-基)-4- morpholinothieno[3,2-D]嘧啶类化合物可作为口服生物可利用的磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂，其在体外和体内实验中均显示出对三阴性乳腺癌的抗肿瘤效果

《Journal of Medicinal Chemistry》：Discovery of 2?(4-Ureido-piperidin-1-yl)-4-morpholinothieno [3,2-D] Pyrimidines as Orally Bioavailable Phosphoinositide-3-Kinase Inhibitors with In Vitro and In Vivo Antitumor Efficacy in Triple-Negative Breast Cancer

三阴性乳腺癌治疗中，经结构导向设计优化得到化合物50b，其抑制PI3K-α活性，通过靶向p110α和MAP激酶通路诱导凋亡并抑制迁移，具有56%口服生物利用度，在xenograft模型中有效且安全性良好。

　　

沙布·穆罕默德（Shabber Mohammed）|沙布·塔库尔（Shabu Thakur）|迪克莎·曼哈斯（Diksha Manhas）|奇拉卡拉·纳加尔朱纳·雷迪（Chilakala Nagarjuna Reddy）|阿比谢克·埃达拉（Abhisheik Eedara）|桑托什·K·古鲁（Santosh K. Guru）|阿吉特·辛格（Ajeet Singh）|马希尔·巴尔德瓦杰（Mahir Bhardwaj）|瓦伊什纳维·坎巴姆帕蒂（Vaishnavi Kambhampati）|拉马贾扬·潘迪安（Ramajayan Pandian）|布布拉兰·戈普（Boobalan Gopu）|沙希·布尚（Shashi Bhushan）|拉姆·A·维什瓦卡玛（Ram A. Vishwakarma）|赛·巴拉吉·安杜古拉帕蒂（Sai Balaji Andugulapati）|沙尚克·K·辛格（Shashank K. Singh）|乌特帕尔·南迪（Utpal Nandi）|桑迪普·B·巴拉特（Sandip B. Bharate）

天然产物与药物化学部门，62391，CSIR-印度综合医学研究所，运河路（Canal Road），查谟（Jammu）180001，印度

磷酸肌醇-3-激酶α（PI3K-α）是多种癌症（包括三阴性乳腺癌）进展的关键调节因子。在本研究中，我们利用噻吩并嘧啶和吡啶并嘧啶结构来筛选具有优良药代动力学（ADME）特性的PI3K-α抑制剂，用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）。通过结构导向的药物设计和先导化合物优化，我们发现哌啶脲类化合物50b能够有效抑制MDA-MB-231细胞的生长：该化合物通过靶向p110α和MAP激酶通路发挥作用，增强凋亡蛋白的表达，并抑制细胞的迁移能力。50b分子能够结合PI3K-α的铰链结构区域，并与VAL851及GLN859（一种与非保守残基相关的位点）形成氢键，这些非保守残基可能与酶的亚型选择性有关。该化合物具有优异的药代动力学和药效学特性，口服生物利用度为56%；在25至75毫克/公斤的剂量范围内，其在MDA-MB-231异种移植模型中显示出显著的抗肿瘤效果。急性毒性及重复给药毒性试验表明其安全性良好，为其进一步开发为三阴性乳腺癌治疗药物提供了有力依据。