通过μ-2-酚酸桥稳定的双核{Ce(III)-Zn(II)}和{Ce(III)-Cu(II)}配合物的合成与表征

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis and characterization of dinuclear {Ce(III)-Zn(II)} and {Ce(III)-Cu(II)} complexes stabilized by μ 2-phenolato bridges

本研究合成并表征了基于新配体QHC的Cu(II)和Cd(II)纳米配合物，通过元素分析、光谱学及TEM证实其四配位四面体结构及纳米球/棒形貌。Cd(QHC)纳米复合物在体外对A549、HeLa和MDA-MB-231癌细胞展现出显著协同毒性（IC50值低于多柔比星和顺铂），同时诱导晚期凋亡并阻滞G1/S/G2期细胞周期。DFT计算与分子对接验证了其与VEGFR4蛋白的高亲和力。研究还通过药物likeness和ADMET评估优化了生物利用度与安全性。

　　本研究围绕一种新型配体2-((4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-yl)methylene)hydrazine-1-carbothioamide（QHC）的合成及其衍生的铜（II）和镉（II）金属配合物展开，旨在探索其结构、物理化学特性以及潜在的抗癌活性。该研究结合了多种先进的分析手段，包括元素分析、紫外-可见光谱（UV-Vis）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、质谱（MS）、氢核磁共振（1H-NMR）、碳核磁共振（13C-NMR）、DEPT-45、DEPT-90和DEPT-138谱图、摩尔电导率、磁化率测量、电子自旋共振（ESR）、透射电子显微镜（TEM）和热分析等。这些技术的综合应用不仅揭示了QHC配体与金属离子之间的配位机制，还为理解其在生物系统中的行为提供了重要依据。

QHC配体被证实能够通过其氮和硫原子作为中性双齿配体，与金属离子形成稳定的单核螯合物，并呈现出四面体几何结构。这一配位模式为金属配合物的结构设计和功能优化奠定了基础。此外，TEM分析显示，Cu（QHC）配合物具有纳米球形结构，而Cd（QHC）配合物则呈现出纳米棒状形态。这种形态学差异可能影响其在细胞内的分布、渗透性以及与靶标分子的相互作用方式，从而对生物活性产生不同影响。

在抗癌活性方面，研究通过体外实验评估了QHC配体及其Cu（II）和Cd（II）配合物对三种人类癌细胞系（A549、HeLa和MDA-MB-231）的细胞毒性。结果表明，Cd（QHC）配合物表现出显著的抗癌活性，其细胞毒性效果甚至优于传统化疗药物如多柔比星（doxorubicin）和顺铂（cis-platin）。同时，该配合物对健康细胞HFB-4的毒性较低，显示出良好的选择性，这为其作为潜在的抗癌药物提供了重要支持。细胞凋亡分析进一步表明，Cd（QHC）配合物能够显著诱导晚期凋亡，而细胞周期分析则揭示其在G1、S和G2期均能有效阻滞细胞增殖。这些发现表明，Cd（QHC）配合物不仅具有较强的抗癌活性，还表现出较低的对正常细胞的毒性，符合理想抗癌药物的特性。

为了更深入地理解QHC配合物的结构与活性之间的关系，研究还采用了密度泛函理论（DFT）计算，对分子几何结构进行了优化，并预测了关键的量子化学参数。这些计算结果与实验数据相互印证，有助于揭示配合物在生物系统中的行为机制。此外，药物样性（drug-likeness）和药物吸收、分布、代谢和排泄（ADMET）分析被用于评估合成化合物的生物利用度和毒性，为后续的临床研究提供了理论支持。分子对接研究则进一步探讨了这些化合物与4ASD VEGFR蛋白活性位点的结合能力，从而验证了其在抗癌机制中的潜在作用。

研究的背景表明，癌症仍然是全球范围内导致发病率和死亡率的主要疾病之一，尽管化疗在癌症治疗中占据重要地位，但其疗效常常受到多药耐药性和严重的脱靶毒性影响。这些问题严重限制了传统化疗药物的应用，并促使研究人员不断探索新的抗癌策略。近年来，通过金属螯合诱导细胞内活性氧（ROS）生成的策略逐渐受到关注，因为这种机制能够特异性地诱导癌细胞凋亡，同时减少对正常细胞的损害。在这一领域，硫脲类化合物因其优异的金属结合能力而备受青睐，特别是它们作为双齿配体的特性，使其能够与多种生物相关的过渡金属（如铜、铁、钴和锌）形成稳定的配合物。这些配合物不仅表现出显著的氧化还原活性，还具有良好的膜渗透性，能够干扰多种细胞过程，包括凋亡诱导和酶活性抑制，因此成为癌症治疗的有力候选者。

值得注意的是，硫脲类化合物的微小结构变化可能显著影响其配合物的稳定性、氧化还原电位和整体生物活性。例如，金属离子的选择和配体的结构修饰可以增强其抗癌效果，同时降低其对机体的系统毒性。这些配合物通常能够靶向关键的生物分子，如核糖核苷酸还原酶、拓扑异构酶IIα、多药耐药蛋白、核酸和核苷酸等，从而发挥其抗癌作用。因此，通过优化金属离子和配体结构，可以进一步提高这些化合物的治疗效果和安全性。

基于上述研究背景，QHC配体的合成及其衍生的Cu（II）和Cd（II）配合物的开发具有重要意义。QHC配体结合了喹啉酮杂环和硫脲功能团，使其在金属结合能力和生物活性方面都表现出色。这种分子设计不仅能够增强金属配合物的稳定性，还可能改善其氧化还原特性，从而提高其在抗癌治疗中的应用潜力。此外，纳米技术的应用进一步提升了这些配合物的性能，使得它们在药物递送方面具有独特优势。纳米载体能够提高药物的溶解性、生物利用度和循环时间，同时实现对肿瘤组织的精准靶向，从而扩大其治疗窗口并减少全身毒性。

在实际应用中，这种结合了喹啉酮和硫脲结构的配体及其配合物可能为癌症治疗提供新的思路。传统的化疗药物往往伴随着严重的副作用，而这些新型配合物则可能在保持高效抗癌活性的同时，降低对正常细胞的损害。这种选择性可能源于其独特的分子结构和配位方式，使得它们能够更有效地识别和作用于癌细胞，而对健康细胞影响较小。此外，纳米结构的引入可能进一步提高其在体内的稳定性和靶向性，使其在实际治疗中更具可行性。

本研究的成果不仅为新型抗癌药物的开发提供了实验基础，还为理解金属配合物的结构-活性关系提供了新的视角。通过结合多种分析技术和计算方法，研究者能够全面评估这些化合物的物理化学性质、生物活性以及潜在的毒性风险。这些信息对于进一步优化药物分子、设计更有效的抗癌治疗方案具有重要价值。同时，研究结果也为后续的临床研究和药物开发奠定了基础，有望推动这些化合物从实验室走向实际应用。

从合成方法来看，QHC配体的合成过程相对简单，且反应条件温和，适合大规模制备。在合成过程中，4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxaldehyde与thiosemicarbazide在乙醇中回流反应，生成目标产物QHC。这种合成路线具有良好的产率和可控性，为后续配合物的制备提供了可靠的原料来源。此外，QHC配体在空气中的稳定性以及其在极性非质子溶剂（如DMSO和DMF）中的良好溶解性，进一步提高了其在药物开发中的应用前景。

在实验分析方面，研究者采用了多种技术手段来验证QHC及其配合物的结构和性质。元素分析确认了QHC的分子组成，与预期的化学式C??H??N?OS高度一致。FT-IR光谱提供了关于分子中官能团的信息，进一步支持了其结构的正确性。NMR光谱（包括1H-NMR、13C-NMR、DEPT-45、DEPT-90和DEPT-138）则为配体的立体结构和电子环境提供了详细的信息。这些分析结果不仅验证了QHC的结构，还为理解其与金属离子之间的相互作用提供了重要依据。

在生物活性评估方面，研究采用了多种体外实验方法，包括细胞毒性测试、细胞凋亡分析和细胞周期检测。这些实验不仅验证了QHC及其配合物的抗癌潜力，还提供了关于其作用机制的线索。例如，细胞凋亡分析表明，Cd（QHC）配合物能够显著诱导晚期凋亡，这可能与其在细胞内诱导ROS生成、破坏细胞膜完整性或干扰关键信号通路有关。细胞周期分析则显示，该配合物能够阻滞细胞增殖在G1、S和G2期，这可能与其抑制细胞分裂和增殖相关。这些结果为理解Cd（QHC）配合物的抗癌机制提供了重要支持。

此外，研究还通过药物样性分析和ADMET预测评估了这些化合物的生物利用度和毒性风险。这些分析有助于预测药物在体内的行为，包括其吸收、分布、代谢和排泄特性，从而为药物开发提供理论指导。分子对接研究则进一步揭示了这些化合物与VEGFR蛋白的相互作用模式，为理解其在抗癌中的作用机制提供了分子层面的证据。这些综合分析不仅加深了对QHC及其配合物性质的理解，还为后续的药物优化和临床研究提供了重要依据。

总体而言，本研究通过系统的合成、表征和生物活性评估，揭示了QHC及其Cu（II）和Cd（II）配合物的结构特征和潜在的抗癌活性。研究结果表明，这些化合物在抗癌治疗中具有广阔的应用前景，其结构设计和纳米技术的应用可能为癌症治疗提供新的解决方案。未来的研究可以进一步探索这些化合物在体内环境中的行为，包括其在动物模型中的抗癌效果以及可能的临床转化路径。此外，还可以通过结构修饰和功能优化，提高其抗癌活性并降低潜在的毒性风险，从而推动其成为一种新型的抗癌药物。