SCRN1通过STK38介导的磷酸化作用稳定GPX4，从而赋予肝细胞癌对铁死亡（ferroptosis）的抵抗力

《Nature Cancer》：SCRN1 confers hepatocellular carcinoma resistance to ferroptosis by stabilizing GPX4 via STK38-mediated phosphorylation

铁死亡介导的肝细胞癌系统性治疗耐药机制研究揭示，SCRN1通过激活STK38/GPX4轴增强GPX4磷酸化，抑制HSC70介导的GPX4自噬降解，从而减轻脂质过氧化和铁死亡。

　　

摘要

对于无法切除或患有晚期肝细胞癌（HCC）的患者来说，系统治疗是最佳选择。然而，其疗效受到耐药性的限制。铁死亡（Ferroptosis）是一种受调控的细胞死亡形式，在HCC的系统治疗中起着关键作用。本研究发现，secernin-1（SCRN1）与HCC的耐药性和不良预后密切相关。具体而言，SCRN1的高表达增强了丝氨酸/苏氨酸激酶38（STK38）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）之间的相互作用，促使GPX4在S45位点发生磷酸化。这种磷酸化会干扰热休克蛋白家族A成员8（HSC70）对GPX4的识别，并阻碍GPX4通过伴侣蛋白介导的自噬过程被降解，从而减轻脂质过氧化和铁死亡的发生。我们的研究揭示了肿瘤细胞通过增强GPX4的磷酸化来对抗铁死亡的关键机制，并为HCC的治疗提供了潜在的靶点和策略。