阿尔茨海默病联合疗法：机制创新、临床试验设计与未来展望

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Alzheimer Combination Therapies: Overview and Scenarios

本文系统综述了阿尔茨海默病（AD）联合疗法的前沿进展。针对AD作为一种复杂多因素疾病的挑战，研究人员深入探讨了超越单一Aβ靶点的多种联合治疗策略（如Aβ+tau、抗炎+神经保护等），分析了从非临床评估到各期临床试验（如2×2析因设计、平台试验）的关键设计与考量，并强调了生物标志物在指导联合疗法开发中的核心作用。该研究为开发能更有效延缓AD进展的联合治疗方案提供了重要的理论框架和实践路径，对推动AD治疗进入精准医学时代具有重要意义。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）是困扰全球数百万老年人的神经退行性疾病，其核心病理特征包括大脑中β-淀粉样蛋白（Amyloid β, Aβ）沉积形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结。尽管针对Aβ的单克隆抗体（Monoclonal Antibodies, MABs）如lecanemab和donanemab已在临床试验中显示出能够延缓疾病进展约30%，但这意味着仍有高达70%的认知衰退未被有效遏制。这一现实迫使科研和临床界深刻反思：AD是一种涉及多种病理生理过程的复杂疾病，仅靠针对单一靶点的“魔术子弹”式疗法难以取得突破性进展。因此，联合疗法——即同时或序贯使用两种及以上不同机制的干预手段——被视为应对AD复杂性的必要策略，有望通过多靶点协同作用，实现对疾病更全面、更有效的控制。

为了系统梳理联合疗法在AD领域的机遇与挑战，并为未来的药物开发提供清晰路线图，研究人员在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上发表了这篇深度综述。文章全面探讨了联合疗法的类型、配方考量、临床开发策略、试验设计、生物标志物应用以及候选药物的选择优先序。

为开展这项研究，作者主要综合分析了现有的临床前研究数据（包括动物模型和新方法方法论如诱导多能干细胞、类器官）、大量已发表和正在进行的AD临床试验（特别是涉及联合疗法的II期和III期试验，如平台试验DIAN-TU和Alzheimer Tau Platform），并依据美国食品药品监督管理局（FDA）等相关监管机构的指南，对联合疗法的开发路径进行了系统性阐述。研究重点聚焦于如何利用生物标志物（如淀粉样蛋白正电子发射断层扫描、血浆p-tau 217等）指导试验，并评估了多种创新的临床试验设计（如2×2析因设计、适应性设计、“快速失败”策略）在联合疗法开发中的应用。

1. 联合疗法的类型

研究人员总结了多种联合治疗策略。其中包括两种或多种新药的组合，旨在同时攻击不同靶点，如Aβ与Tau、抗炎与神经保护的联合。添加治疗（Add-on therapy）是将一种新药添加到已获批的标准疗法（如抗淀粉样蛋白MAB）之上，以期获得叠加或协同效益，例如在DIAN-TU研究中，在症状性患者中使用lecanemab6个月后添加E2814。组合产品（Combination products）指药物与给药装置（如自动注射器）的结合。序贯组合（Sequential combinations）则是按特定顺序使用不同药物，例如先使用抗淀粉样蛋白MAB清除斑块，随后使用γ-分泌酶调节剂防止斑块再积聚。此外，还有具有多重效应的单药（如buntanetap可同时影响Aβ、Tau和α-突触核蛋白）、传统药物（如中药养血清脑丸）、以及为优化药效而设计的组合，如活性药物搭配减少其外周代谢（如右美沙芬+安非他酮，即Auvelity?）或减轻其外周副作用（如xanomeline + trospium，即KarXT/Cobenfy?）的药物。增强血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）穿透性的组合（如使用Brainshuttle?技术的Trontinemab）、药物与聚焦超声的组合、药物治疗与生活方式干预（如MET-FINGERS研究）、药物治疗与认知刺激、以及非侵入性脑刺激与认知训练的组合等，都展现了联合干预的多样性和广阔前景。

2. 联合疗法的配方

联合疗法的配方需考虑患者和照护者的便利性与依从性。复杂的给药方案（如静脉输注、皮下注射）可能增加负担。采用固定剂量复方制剂、自动注射器、智能药盒、数字依从性监测和远程医疗等手段有助于减轻负担，提高治疗接受度。FDA已发布关于组合产品开发中人因工程的指南。

3. 联合疗法开发

联合疗法的开发遵循非临床研究、I期、II期和III期临床试验的路径。非临床评估可能涉及动物模型或新方法方法论（New Approach Methodologies, NAMs）。当组合中均为新分子实体时，通常需要对每个实体以及其组合进行非临床评估。I期试验旨在确定每个成分的最大耐受剂量、剂量限制性毒性、药代动力学参数和可能的药物相互作用。对于添加治疗，I期重点通常在新药上。II期试验推荐使用2×2析因设计，包含药物A、药物B、组合AB和安慰剂四个组，以评估各成分的贡献和相互作用。“快速失败”策略可用于早期淘汰无效组合。III期试验设计取决于II期结果，可能采用组合与标准治疗的两臂比较，或更复杂的析因设计、三臂设计（比较A、B和AB）等。平台试验（如DIAN-TU）因其可同时评估多种疗法、共享安慰剂数据、操作高效等优点，在联合疗法开发中展现出巨大潜力。分析策略需预先设定决策规则，考虑脱落率、药物相互作用（协同、相加或拮抗），并可利用贝叶斯适应性设计应对不确定性。

4. 联合疗法试验中的生物标志物

生物标志物在联合疗法试验的各个阶段都至关重要。诊断生物标志物（如淀粉样蛋白PET、血浆p-tau 217）用于确认AD诊断。风险生物标志物可能帮助富集特定人群。预后生物标志物（如基线p-tau 217水平）可用于筛选可能快速进展的患者。靶点结合生物标志物（如抗Aβ MABs对淀粉样斑块的清除）和疾病影响生物标志物（如下游的p-tau、GFAP变化）对于证实各成分的药效至关重要，尤其在组合疗法中区分各成分的贡献时。预测性生物标志物（如APOE ε4等位基因预测ARIA风险）和监测性生物标志物（如系列血浆生物标志物测量）有助于患者选择和疗效跟踪。安全性生物标志物（如MRI监测ARIA，血液检查监测药物性肝损伤）对于管理联合治疗的风险不可或缺。

5. 选择联合疗法的药物

选择用于联合疗法的药物是一项挑战，需基于对靶点的科学论证、相关生物标志物的可用性以及候选药物的特性。计算策略，如网络医学方法，通过整合基因组学关联研究、组学数据、药物网络和真实世界数据，有助于优先选择最有可能成功的药物组合进行临床测试。

研究表明，联合疗法是应对AD复杂性的必然方向。尽管面临开发复杂性高、药物可及性不同、试验设计挑战大等障碍，但通过利用平台试验、先进的生物标志物和计算生物学方法，有望加速有效联合疗法的发现。抗淀粉样蛋白MABs的成功为添加疗法奠定了基础，针对Tau、神经炎症、协同病理等的联合干预正在积极探索中。该综述为研究人员、临床医生和制药行业提供了开发AD联合疗法的全面路线图，强调了从非临床评估到III期试验设计的系统性策略，以及生物标志物在指导决策中的核心作用。最终，实现AD的精准医疗将可能依赖于基于生物标志物谱的个性化联合治疗方案，从而为患者提供更大益处。这项工作标志着AD治疗研究进入了一个新的、更加综合的阶段，旨在更有效地改变这种毁灭性疾病的进程。