综述：人工智能在识别阿尔茨海默病联合疗法中的作用

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：The role for artificial intelligence in identifying combination therapies for Alzheimer’s disease

这篇综述深入探讨了人工智能（AI）在应对阿尔茨海默病（AD）及AD相关痴呆（AD/ADRD）治疗挑战中的变革性潜力。文章系统阐述了AI如何整合多组学数据、临床数据和知识图谱，通过计算模型（如网络医学、深度学习）来理性设计针对AD多种内表型和共病理的联合疗法，旨在加速从“单一靶点”向“多靶点”协同治疗的范式转变，最终推动有效疾病修饰疗法的开发。

　　

人工智能在识别阿尔茨海默病联合疗法中的角色

尽管过去二十年生物医学和制药研究投入巨大，但阿尔茨海默病（AD）及AD相关痴呆（AD/ADRD）的全球患病率仍在上升，凸显了对有效疾病修饰疗法的迫切需求。单一疗法在应对AD这种多因素复杂疾病时往往力不从心，而联合疗法（同时使用两种或以上药物治疗一种疾病）则有望通过协同作用提供更强的疗效。人工智能（AI）的崛起为通过建模药物靶点与疾病生物学之间的复杂相互作用，以及整合多模态生物医学数据，来识别和优化联合疗法提供了强大工具。

AD药物研发管线中的联合疗法

截至2025年1月，自2015年以来，已有30种药物组合在53项介入性临床试验中进行了评估。其中16种组合来自已完成、终止或撤回的试验，目前不再评估。目前有10种组合正在进行的试验中，另有4种试验状态未知。这些组合包括药效学组合（如E2814 + Lecanemab靶向Aβ和Tau）、药代动力学组合（如右美沙芬+安非他酮，通过抑制CYP2D6延长右美沙芬半衰期）以及副作用管理组合（如Xanomeline + Trospium）。多奈哌齐+美金刚已被证明对中重度AD患者有认知益处，但许多其他组合未能显示出临床获益或仍在等待更多数据。缺乏有前景的AD药物组合既是挑战也是机遇。

AD药物研发的大数据

开放大数据是AD药物研发的关键资源。例如，AD知识门户（AD Knowledge Portal）是一个多组学数据库，包含超过243,000个数据集和分析结果。Agora和AlzTarget等平台提供了交互式多组学数据探索和AD靶点识别优先排序功能。遗传学数据可通过GCAD和ADSP等资源获取。临床和表型数据则来自NACC和ADNI等。此外，ChEMBL、BindingDB和DrugBank等通用药物靶点和化学生物学数据库可用于评估候选基因的成药性。近年来，基于网络的方法（如AlzGPS和TACA）对AD的传统“一基因、一药、一病”范式提出了挑战，它们整合了大规模多组学数据和网络/基因表达为基础的药物优先排序工具。

基于内表型的联合疗法

内表型是连接遗传和疾病表型的中间病理生物学表型。在AD中，内表型包括Aβ沉积、Tau蛋白病变、神经炎症、代谢功能障碍等。靶向这些内表型为联合疗法设计提供了有前景的途径。联合疗法可通过两种途径改善治疗结果：多内表型靶向和互补性内表型靶向。

例如，网络医学策略提出西地那非可用于AD，因其能够靶向Aβ和Tau多种内表型。甘露特钠（GV-971）在减少Aβ聚集和神经炎症的同时改善肠道菌群。一些现有的AD联合疗法也体现了多内表型靶向原则，例如针对糖尿病、血脂异常、高血压和炎症等AD风险增加疾病的联合治疗可延迟认知恶化。多靶点免疫疗法，如Aβ疫苗和pTau疫苗联合，也在研究中。

基于网络医学的框架可通过协同靶向多个AD/ADRD内表型来理性设计药物组合。该框架整合多模态数据建立基于内表型的生物网络或通路，以及药物靶点谱，用于基于蛋白质-蛋白质相互作用组网络对组合效应进行机制解释。药物组合根据其互补性靶向不同内表型同时避免不良药物相互作用的能力进行排序。理想的组合遵循“互补性暴露”模式，即两种药物的靶点模块均与疾病模块重叠但彼此分离，从而实现对关键病理的协同覆盖，同时最小化重叠毒性。

针对AD/ADRD中共病理/蛋白质病的联合疗法

AD/ADRD不仅以Aβ斑块和神经纤维Tau缠结为标志，还常常伴有TDP-43和α-突触核蛋白等其他蛋白质病的共存。这些蛋白质病在细胞水平存在交叉“播种”现象，产生协同病理效应。此外，血管Aβ沉积（脑淀粉样血管病，CAA）存在于90%的AD患者中，破坏血脑屏障（BBB）完整性。抗Aβ免疫疗法可能引发淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），这与自发性CAA相关炎症（CAA-ri）机制相似。

约57%的AD患者存在LATE-NC（ limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy），涉及TDP-43的胞质和核内聚集。Tau积累促进TDP-43错误定位和聚集，进而加速神经变性。约30%-50%的AD患者存在α-突触核蛋白病理。α-突触核蛋白的C端区域与Tau的微管结合域结合，两者可交叉促进对方聚集。

因此，需要联合疗法来同时减轻多种蛋白质病通路，阻断它们的交叉相互作用。联合方法可靶向神经病理学的不同方面：1）抗Aβ疗法针对上游Aβ触发因素；2）抗Tau免疫疗法和反义寡核苷酸（ASOs）靶向神经纤维缠结病理；3）α-突触核蛋白免疫疗法阻止蛋白质传播和聚集；4）TDP-43 ASOs减少RNA加工功能障碍；5）抗炎药物。在疾病早期进行联合干预可能预防多蛋白聚集的级联反应。

计算药物组合在AD中的应用

识别AD的有效药物组合需要驾驭高度异质性和多因素疾病的复杂生物景观。核心挑战在于需要整合复杂的多模态数据同时保持生物可解释性。一个概念性的AI框架可利用从多组学到影像组学和电子健康记录（EHR）的多种数据模态，并整合生物学知识（如药物扰动谱、生物学功能、PPI中的基因相互作用）。下一代AI基础设施应体现三个基本特征：整体性建模、可解释性和个性化。

计算方法主要包括：

1. 1.
   机器学习和深度学习：传统机器学习（如随机森林）依赖预定义特征，可解释性强但捕获复杂模式能力有限。深度学习模型（如DeepSynergy, TranSynergy）能自动从大规模数据（如药物化学结构、基因表达谱）中学习特征，捕获高维非线性关系，并可整合多模态数据。Transformer模型（如MADRIGAL）在多模态融合方面表现出色。
2. 2.
   网络医学方法：利用生物医学相互作用网络（如PPI）寻找疾病“模块”和药物靶点。使用网络邻近性等度量来估计药物靶点与疾病基因之间的拓扑相似性。“互补性暴露”模式是有效联合疗法的关键原则。集成多组学数据可以构建更具疾病特异性的模块。图神经网络（GNNs）等图机器学习算法可以同时考虑网络数据和组学数据，实现数据驱动的、具有生物意义的药物组合优先排序。
3. 3.
   生物医学知识图谱：整合异构生物医学实体（基因、药物、疾病等）及其关系，提供比PPI网络更全面的框架。知识图谱支持零样本/少样本预测，并能通过多跳路径解释为预测提供生物学原理，有助于发现具有互补功能影响的药物组合。
4. 4.
   定量系统药理学模型：使用机制性数学模型模拟药物药代动力学（PK）和药效学（PD）。PBPK模型模拟药物在不同生物系统中的处置。QSP模型模拟药物对生物标志物和疾病建模的影响。这些模型可以整合，用于预测联合用药对生物标志物（如Aβ PET）和临床结果（如CDR-SB）的影响，以及ARIA等副作用风险，支持虚拟试验设计。
5. 5.
   真实世界数据衍生的药物组合：整合来自EHR、保险索赔等真实世界数据（RWD）以及富含生物标志物的研究队列数据，对于推进AD/ADRD有效药物组合的发现至关重要。数字孪生技术允许在计算机中创建虚拟生态系统，快速模拟扰动对RWD的影响。试验仿真框架可用于从真实世界患者数据中估计联合治疗的疗效，但需要注意控制混杂因素。

理想的AD药物组合设计AI代理应实现整体建模、可解释性和个性化。个性化是目前最不成熟的方面，需要能够捕捉个体、组织或细胞类型特异性背景的异质性。

药物组合的实验验证

人类诱导多能干细胞（iPSC）模型、脑类器官等实验模型可用于临床前评估药物组合的疗效、协同性、毒性、靶点参与和机制。多组学分析为验证提供了新方法。然而，在AD领域测试药物组合仍面临挑战，例如缺乏完善的联合治疗指数来量化协同效应，以及能够测试复杂作用机制的人类模型系统。

监管科学和试验创新面临的挑战

优化试验设计、尽早终止无效药物组合试验、支持有潜力的组合疗法至关重要。AI技术在利用多模态数据加速AD试验创新方面可能发挥关键作用。然而，从监管角度看，AD药物组合临床试验面临若干挑战，例如缺乏完善的临床前数据支持指南，以及经过验证的人类细胞模型或AI模型用于监管审批过程。学术界、工业界和政府之间的合作对于加速未来AD有效联合疗法的开发至关重要。

挑战与展望

AD/ADRD联合疗法的开发面临诸多挑战：可用药物对数量庞大、疾病生物学复杂、内表型繁多、缺乏经过验证的临床前模型以及监管障碍。AI辅助药物组合设计领域的特点是数据稀缺、成功案例少以及药物穿越血脑屏障（BBB）能力的不确定性。数据稀疏性和模型可解释性是关键问题。开发具有高科学严谨性的公共基准数据集和新的AI策略及验证框架至关重要。

尽管面临挑战，AI和计算机模拟网络医学工具为系统性地优先考虑潜在的药物组合提供了创新模型。通过超越“一药一靶”范式，探索同时扰动AD/ADRD多个疾病通路同时最小化不良相互作用的“多药多靶”可能性，这些工具有望加速有效联合疗法的开发，不仅针对阿尔茨海默病，也适用于其他复杂的神经退行性疾病。