阿尔茨海默病连续体中的风险降低与精准预防：多领域生活方式干预联合药物/营养制剂方法的临床试验系统评价

本研究针对阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆（ADRD）缺乏有效单一疗法的困境，系统评价了结合多领域生活方式干预与药物/营养制剂的联合随机对照试验（RCT）。研究人员筛选出12项此类RCT，发现针对合适人群、在最佳时机实施的精心设计的联合干预可能有效改善认知功能。该综述为优化未来联合试验设计、推动ADRD精准预防和管理策略提供了重要方法论参考。

　　

随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）及相关痴呆（AD-related Dementias, ADRD）的预防和治疗已成为一项紧迫的全球卫生优先事项。尽管科学界投入巨大，但针对单一疾病机制或单一风险因素的干预措施屡屡受挫，凸显了ADRD复杂多因素病因学的挑战。近年来，抗Aβ单克隆抗体疗法如Lecanemab和Donanemab在延缓认知衰退方面显示出潜力，但估计仅有不到30%的AD患者符合治疗条件，且存在一定的安全性问题。与此同时，《柳叶刀》委员会更新的报告指出，通过干预教育水平低、听力视力丧失、高血压、缺乏运动等14种可改变的风险因素，理论上可预防或延迟高达45%的痴呆病例。这促使研究范式发生转变：从针对单一靶点转向同时应对多种风险因素和生物学通路的多领域综合策略，并且强调在疾病过程的早期进行干预。

在此背景下，由芬兰FINGER研究开创的多领域生活方式干预模式，结合了体育锻炼、认知训练、饮食指导、社交活动和心脑血管代谢风险因素管理，为痴呆预防提供了新希望，并催生了全球性的World-Wide FINGERS（WW-FINGERS）网络。然而，科学探索并未止步。研究人员进一步思考：能否将这类有效的生活方式干预与具有特定作用机制的药物或营养制剂相结合，产生“1+1>2”的协同效应，从而实现更精准、更有效的预防？这正是发表在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上的这篇系统性综述旨在回答的核心问题。

为了全面评估多领域生活方式干预与药物/营养制剂联合疗法的研究现状，研究人员遵循PRISMA指南，系统检索了包括ClinicalTrials.gov、EU Clinical Trials Register、PubMed和EMBASE在内的多个电子数据库和临床试验注册平台，时间截至2025年5月30日。他们设定的纳入标准非常明确：研究必须是随机对照试验（RCT）；生活方式干预需涵盖至少两个领域（如运动、认知训练、饮食等）；必须与药物、补充剂或医用食品相结合；研究对象处于AD连续体上（包括认知正常但有痴呆风险者、主观认知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）、轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）或前驱期AD）；干预持续时间至少6个月；并且结果指标包含认知或痴呆相关测量。通过严格的筛选流程，最终有12项符合标准的联合RCT被纳入本系统评价。

3.1. 多领域联合RCT的特征

本研究共识别出12项联合RCT，涉及4434名参与者。这些试验针对AD连续体上的不同人群，其中7项针对前驱期AD、MCI或早期痴呆患者，5项针对有风险的个体或SCD患者。两项试验采用了精准医学方法，特别纳入了携带载脂蛋白E ε4等位基因（APOE-ε4）的个体。试验规模从35人到1680人不等，干预持续时间从6个月到36个月。

3.2. 干预的持续时间、频率和类型

这些RCT整合的生活方式干预领域数量从2个到7个不等。体育锻炼是所有12项RCT均包含的组成部分。认知训练出现在10项试验中，饮食指导也十分常见。此外，部分试验还纳入了社交活动指导、心血管/代谢风险管理、睡眠卫生教育、心理教育或压力管理/冥想。干预形式包括个人课程、小组活动或两者结合，旨在实现个性化定制和促进同伴支持。

3.3. 结局指标

由于试验设计、干预措施、目标人群和结局测量工具存在异质性，难以进行荟萃分析，因此采用了叙述性综合方法。除了一项可行性研究和一项以视网膜淀粉样蛋白负荷为主要结局的试验外，其他所有RCT均将认知测量的变化作为主要结局。常用的评估工具包括ADAS-Cog、NTB、CDR、MoCA、MMSE、ADCS-PACC、RAVLT、SCWT等。此外，神经影像学生物标志物、血液生物标志物和生活方式指数的变化也常被用作次要结局指标。

3.4. 多领域生活方式干预联合营养制剂

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  Omega-3多不饱和脂肪酸：MAPT试验是规模最大的4组联合RCT，未发现联合干预对主要认知结局有显著影响，但在亚组分析中（如高风险CAIDE评分≥6或Aβ阳性者）显示出益处。另一项小型试点研究也未发现认知改善，但观察到联合干预组大脑特定区域萎缩减少。
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  BBH-1001：这项试验结合了包含姜黄、非瑟酮等多种成分的脑健康补充剂和低强度生活方式干预，主要结局是视网膜淀粉样蛋白水平的变化，但目前状态未知且无已发表结果。
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  维生素D：SYNERGIC试验评估了维生素D联合认知和体能训练对MCI老年人的效果。尽管因疫情提前终止，但结果显示体育锻炼结合认知训练可改善ADAS-Cog-13评分，而维生素D的加入并未显示出额外的认知益处。
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  Souvenaid：这种特定营养素组合（如DHA、EPA、尿苷等）在针对前驱期AD的LipiDiDiet试验中显示出延缓认知功能衰退和脑萎缩的长期益处。MIND-AD_mini可行性试验证明了FINGER模式生活方式干预联合Souvenaid具有良好的可行性和依从性。更大规模的FINGER-NL试验正在进行中。
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  表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）：PENSA试验在APOE-ε4携带的SCD个体中测试了EGCG联合多模式干预的效果。虽然主要结局（全局认知）未达显著水平，但探索性分析表明，联合干预组在洗脱期后显示出认知改善趋势，并且在改善胰岛素抵抗和地中海饮食依从性方面表现更优。

3.5. 多模式生活方式干预联合药物化合物

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  二甲双胍：IRMCI试验（因故终止）旨在评估二甲双胍联合生活方式干预对伴有T2D或前驱糖尿病的MCI患者的效果。正在进行的MET-FINGER试验采用创新的“试验中的试验”设计，在APOE-ε4富集的风险人群中，将优化的FINGER生活方式干预与二甲双胍（针对有T2D风险者）相结合，是精准预防的典范。
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  高牛磺酸（Tramiprosate）：EMuNI试验在SCD个体中测试了Tramiprosate联合不同强度生活方式干预的效果。结果显示，多水平干预组（Tramiprosate+营养+运动+认知训练）在注意力-执行功能复合评分上优于对照组。

3.6. 其他方法

EVANTHEA试验计划采用高度个性化的精准医学方法，但具体实施方案尚不清晰。另一项小型RCT报道了多种营养素补充剂联合生活方式干预在MCI和早期AD患者中可能对部分认知/功能结局和生物标志物产生积极影响。

本系统评价的讨论部分深刻总结了当前多领域联合干预研究的现状、挑战与未来方向。首先，药物制剂的选择需要基于证据。营养制剂如Omega-3和维生素D在联合试验中未显示出明确的额外认知益处，而Souvenaid和某些repurposed drugs（如二甲双胍）则显示出潜力。未来应考虑更多基于疾病衰老生物学机制（如神经炎症、细胞衰老）的候选药物，包括已获批的疾病修饰疗法（DMTs），但需考虑其适用人群和给药方式。其次，目标人群的精准识别至关重要。成功的试验（如FINGER系列、PENSA、MET-FINGER）往往通过风险评分（如CAIDE）、遗传标志（APOE-ε4）、特定疾病状态（SCD、MCI）或共病（T2D）来富集可能获益的人群。确保研究人群的多样性也是未来的重点。第三，生物标志物的作用日益凸显。血液生物标志物（如pTau217, Aβ42/40比率）的发展为无创筛查、分层和疗效评估提供了强大工具。除了AD病理标志物，反映衰老生物学过程的标志物也极具价值。建立大型生物样本库和生物标志物框架将极大推动精准预防研究。最后，试验设计需要不断创新。早期的联合RCT通常规模小、持续时间短、干预领域少，可能导致统计效力不足。未来的试验需要更长的干预期、更大的样本量，并考虑采用因子设计以区分各成分的贡献。适应性试验设计、平台试验、以及利用真实世界数据构建对照组等创新方法，可以提高试验效率和研究伦理。WW-FINGERS等国际网络通过促进方案协调、数据共享和联合分析，为大规模、标准化联合试验奠定了基础。

综上所述，这项系统评价表明，结合多领域生活方式干预和药物/营养制剂的联合疗法，是应对阿尔茨海默病及相关痴呆这一复杂挑战的有前景的策略。尽管现有证据尚在积累阶段，且试验设计存在异质性，但初步结果支持了这种多管齐下、早期干预的理念。未来的研究方向在于优化试验方法学，整合精准医学原则，利用先进的生物标志物，并采用更灵活高效的试验设计，最终目标是为不同风险特征和疾病阶段的个体提供真正个性化、有效且可持续的痴呆预防方案。