抗淀粉样蛋白单抗联合治疗策略：阿尔茨海默病药物研发的新范式与挑战

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Add-on combination therapy with monoclonal antibodies: Implications for drug development

本文针对抗淀粉样蛋白单克隆抗体(MABs)临床应用日益普及的现状，系统探讨了在其基础上开展附加疗法(add-on therapy)的临床试验设计与药物开发策略。研究人员从治疗时机选择、MABs类型限定、临床与生物标志物评估及制剂考量等多维度提出具体方案，为应对阿尔茨海默病(AD)复杂病理机制、提升治疗效果提供了关键路径，对推动AD联合治疗发展具有重要意义。

　　

随着阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）治疗进入疾病修正治疗（Disease-Targeted Therapies, DTTs）时代，抗淀粉样蛋白（amyloid-beta, Aβ）单克隆抗体（Monoclonal Antibodies, MABs）如阿杜卡努单抗（aducanumab）、仑卡奈单抗（lecanemab）和多纳奈单抗（donanemab）相继获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准，用于治疗早期AD（轻度认知障碍[Mild Cognitive Impairment, MCI]和轻度AD痴呆）。这些疗法能显著减少大脑中的Aβ斑块，并将疾病临床进展速度减缓约30%。然而，这种疗效水平尚不足以满足患者对更有效治疗的迫切需求。AD是一种复杂的多因素疾病，病理过程除Aβ沉积外，还包括tau蛋白缠结、神经炎症、突触功能障碍等多种机制。因此，单一靶点的治疗效果有限，开发在抗Aβ MABs基础上联合使用其他作用机制药物的附加疗法（add-on therapy），成为进一步提升疗效的必然选择。然而，如何在这种联合治疗模式下科学地设计临床试验、评估新药的安全性与有效性，是当前药物研发面临的全新挑战。为此，Jeffrey Cummings、Aaron H Burstein和Howard Fillit等研究人员在《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》上发表文章，系统阐述了抗Aβ MABs附加疗法的药物开发策略。

为开展此项研究，作者主要基于对已获批抗Aβ MABs（如lecanemab和donanemab）的III期临床试验数据的深入分析、现有附加疗法临床试验设计的综述，以及对AD病理生物学和生物标志物网络的综合理解。研究并非基于特定的样本队列实验，而是整合了现有临床研究证据和理论分析。

抗淀粉样蛋白单克隆抗体

文章详细比较了目前已获批的两种主要抗Aβ MABs——仑卡奈单抗（lecanemab）和多纳奈单抗（donanemab）的关键特征。仑卡奈单抗靶向Aβ原纤维和斑块，每两周静脉输注一次，无需滴定；多纳奈单抗则特异性靶向存在于纤维状Aβ斑块中的焦谷氨酸化Aβ（pyroglutamate Aβ），每月输注一次，并采用分步滴定方案。两者均能有效清除Aβ，但均伴随淀粉样蛋白相关影像学异常（Amyloid Related Imaging Abnormalities, ARIA）的风险，包括水肿型（ARIA-E）和出血型（ARIA-H）。ARIA的发生率与载脂蛋白E ε4（Apolipoprotein E ε4, APOE4）基因型密切相关， homozygous（纯合子）携带者风险最高。此外，还有多种抗Aβ MABs（如remternetug, tertomidine等）处于临床研发阶段。

附加临床试验与抗淀粉样蛋白抗体

附加治疗与现有获批治疗

临床上，胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）和美金刚已成为AD的标准对症治疗。在抗Aβ MABs的III期临床试验中，约50%-60%的参与者同时接受了这些标准治疗，表明附加治疗模式在现实中已普遍存在。

开发新附加疗法的理由

开发附加疗法有多重理由：AD病理复杂，需要多靶点干预；现有抗Aβ MABs疗效有限（约30%减缓）；联合治疗可能通过减轻神经炎症或增强血脑屏障完整性来降低ARIA风险，提高MABs的安全性；随着MABs使用增多，证明新药能与MABs安全联用对临床实践至关重要。

附加试验中特定治疗组合的理由

附加疗法的候选药物应针对AD的其他核心病理，如tau蛋白异常（例如抗tau药物E2814）、神经炎症、神经退行性变或共病理（如α-突触核蛋白、TAR DNA结合蛋白43[TDP-43]）。计算生物学方法有助于识别能补充抗Aβ MABs作用机制的药物。

新型药物临床试验中附加疗法的时间安排

为避免将MABs引起的ARIA错误归因于新药，建议在开始MABs最高剂量治疗至少6个月后再引入新药。因为大多数ARIA事件发生在MABs治疗的头三个月内。特殊情况（如旨在减少ARIA的药物）可能需要不同的给药时序。

临床试验中允许的MAB治疗类型的预先规定

申办方需决定是允许参与者使用任何已上市的MAB，还是限定特定MAB。不同MABs靶点、滴定方案和ARIA风险不同。为便于试验操作和结果解读，尤其在样本量较小的II期研究中，建议标准化使用一种MAB并持续给药。

附加试验中MABs使用的扩展

附加试验可能为MABs拓展新的适应症人群提供机会，例如在临床前AD、伴有Aβ病理的其他痴呆类型（如路易体痴呆）中探索联合治疗。

附加疗法的临床开发计划

新药研发项目应尽早规划附加疗法。通常I期研究聚焦新药本身的安全性和药代动力学。II期研究可在MABs背景治疗下，探索新药的安全性、靶点参与和生物标志物变化，为III期确证性试验提供依据。

附加试验的设计

文章总结了多种可能的临床试验设计，包括：所有参与者均接受稳定剂量MABs治疗，然后随机加用新药或安慰剂（序贯附加设计）；比较新药联合MABs与新药单药治疗；以及更复杂的多组设计（如2×2析因设计）。贝叶斯适应性设计等创新方法可提高试验效率。

附加疗法试验的临床结局指标

主要结局指标与单药试验相同，如临床痴呆评定量表总和（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes, CDR-SB）或综合阿尔茨海默病评定量表（integrated Alzheimer's Disease Rating Scale, iADRS）。证明附加疗法优于MABs单药治疗需要显示出超出MABs单药疗效的额外减缓，这可能需要大规模、长周期的III期试验。

附加疗法试验的生物标志物结局指标

抗Aβ MABs会显著改变多种AD生物标志物（如淀粉样蛋白正电子发射断层成像[Amyloid PET]、血浆磷酸化tau[p-tau]181/217、胶质纤维酸性蛋白[Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP]），这给评估新药效果带来挑战。因此，在II期单药试验中明确新药自身的生物标志物谱至关重要。在附加试验中，应关注新药特有的靶点参与生物标志物，以及那些不受MABs影响的标志物（如突触功能障碍标志物）。比较附加治疗与MABs单药治疗下生物标志物变化的幅度、时间和轨迹，可为了解新药的生物学影响提供线索。

附加疗法的制剂考量

为减轻患者和照护者负担，附加疗法应优先选择口服制剂，或能与MABs同时给药的剂型（如可同时输注的抗体）。便捷的给药方式（如鼻内给药）也有助于提高依从性。

讨论与总结

抗Aβ MABs标志着AD治疗进入新纪元。随着其临床应用日益广泛，未来针对早期AD的临床试验将不可避免地纳入大量正在接受MABs治疗的患者。因此，将附加疗法策略整合到药物开发计划中至关重要。本文系统分析了附加疗法面临的挑战，并提出了相应的解决方案，包括谨慎确定治疗时机、合理选择试验设计、审慎解读临床和生物标志物结果，以及关注患者便利性。

尽管证明附加疗法在临床效益上优于MABs单药治疗可能面临巨大挑战，但建立联合治疗的安全性则是新药获批前必须满足的条件。在MABs尚未普及或资源有限的地区，仍可进行新药的单药治疗试验。此外，真实世界证据（如ALZ-NET、InRAD等注册登记研究）将在评估附加疗法在更广泛人群中的有效性、安全性和使用模式方面发挥越来越重要的作用。

总之，优化AD患者治疗结局需要超越单药治疗的策略。抗Aβ MABs附加疗法是应对AD复杂性的关键一步。成功的实施有赖于周密的临床试验设计、对生物标志物的深刻理解以及对患者负担的持续关注。这项研究为制药企业、临床研究人员和监管机构规划未来的AD药物开发提供了重要的框架性指导。