《Journal of Thrombosis and Haemostasis》：Genome-wide identification of loci associated with plasma coagulation factor IX activity
编辑推荐：
凝血因子FIX活性与心血管疾病关联的基因组学研究，通过全基因组关联分析发现10个新位点（F12、ABO显著；GCCKR、F9名义显著），结构建模揭示F9突变机制，多基因评分显示与凝血及代谢表型相关，孟德尔随机化提示FIX活性或增加静脉血栓风险。
韩智熙（Jihee Han）|文森特·滕·凯特（Vincent ten Cate）|李高瑞芳（Ruifang Li-Gao）|亚历杭德罗·帕拉雷斯·罗夫莱斯（Alejandro Pallares Robles）|哈尔西尼·拉贾·苏洛查纳（Harsini Raaja Sulochana）|米格尔·A·安德拉德-纳瓦罗（Miguel A. Andrade-Navarro）|敖林军（Linjun Ao）|雷蒙德·努尔达姆（Raymond Noordam）|安赫尔·马丁内斯-佩雷斯（Angel Martinez-Perez）|玛丽亚·萨巴特-列亚尔（Maria Sabater-Lleal）|何塞·曼努埃尔·索里亚（José Manuel Soria）|胡安·卡洛斯·索托（Juan Carlos Souto）|弗里茨·R·罗森达尔（Frits R. Rosendaal）|菲利普·S·怀尔德（Philipp S. Wild）|阿斯特丽德·范·希尔卡马·弗莱格（Astrid van Hylckama Vlieg）
荷兰莱顿大学医学中心临床流行病学系
摘要
背景
凝血因子IX（FIX）活性升高与心血管疾病（包括静脉血栓栓塞症）的风险增加有关。然而，针对FIX活性的全基因组关联研究尚未开展。
方法
我们对两个基于人群的队列（n=9,628）进行了全基因组关联研究的荟萃分析，随后进行了条件分析和联合分析，并进行了复制分析（n=1,894）。利用识别出的变异，我们探讨了FIX活性与止血和代谢表型之间的遗传关联，并通过孟德尔随机化分析来研究其对心血管疾病的潜在因果效应。
结果
我们发现了10个与FIX活性相关的基因位点：AHCTF1、GCKR、KNG、HRG、HRG-AS1、F12、ABO和F9。其中，F12和ABO在Bonferroni校正后的显著性水平上得到了验证，而GCCKR和F9达到了名义显著性。对F9错义变异的结构建模显示其靠近一个关键的切割位点，为FIX的调控机制提供了见解。基于这10个基因位点的多基因评分与止血表型（活化部分凝血活酶时间、FVIII和FXI/FXII活性）以及代谢表型（甘油三酯、γ-谷氨酰转移酶和低密度脂蛋白胆固醇水平）相关。孟德尔随机化分析表明，FIX活性可能对静脉血栓栓塞症具有不利影响。
结论
我们的发现加深了对调节FIX活性生物学机制的理解，并为FIX活性在这些心血管疾病病因学中的因果作用提供了证据。
