母体因子OTX2调控人类胚胎基因组的激活及早期发育

《Nature Genetics》：Maternal factor OTX2 regulates human embryonic genome activation and early development

OTX2是母源转录因子，对人类胚胎基因组激活（EGA）及早期发育至关重要。其在四细胞阶段促进TPRX1、TPRX2等关键EGA基因及重复序列激活，直接结合启动子和增强子，影响染色质可及性。敲低OTX2后，过表达TPRX1/TPRX2可部分恢复表型，而OTX2与TPRXL联合敲低加剧8C阶段表型，证实OTX2为关键母源TF，在人类生命起始阶段唤醒基因组。

　　

摘要

转录因子（TFs）在许多物种中启动胚胎基因组激活（EGA）的过程中起着关键作用，但它们在人类胚胎中的调控机制仍知之甚少。本研究发现，OTX2是一种由母体提供的、具有PRD结构域的homeobox转录因子，对人类胚胎的正常EGA过程及早期发育至关重要。在四细胞阶段，OTX2能够促进关键EGA基因（包括TPRX1和TPRX2）以及与EGA相关的HERVL-int和MLT2A1基因的激活。在EGA目标基因的启动子区域，OTX2可直接结合这些基因的调控元件，其中许多调控元件与含有OTX2基序的Alu和MaLR重复序列重叠，并有助于提高染色质的可及性。通过过表达TPRX1和TPRX2，可以部分缓解OTX2敲低导致的转录组异常和发育缺陷。此外，同时敲低OTX2和TPRXL（另一种由母体提供的PRD结构域homeobox转录因子）会进一步加剧8C阶段的染色质结构改变及EGA相关缺陷。这些研究结果表明，OTX2是启动人类生命过程中基因组激活的关键母体转录因子。