Acsbg1通过调控ST2+ Tregs维持肠道免疫稳态并控制炎症

《Mucosal Immunology》：Acsbg1 maintains intestinal immune homeostasis and controls inflammation by regulating ST2+ Tregs

肠道免疫稳态的维持依赖于促炎性T辅助细胞17（Th17）与免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）之间的精细平衡。本研究聚焦于酰基辅酶A合成酶泡泡糖家族成员1（Acsbg1）在调控Th17与Treg动态平衡中的关键作用。研究人员利用Acsbg1缺陷小鼠模型，结合高脂饮食代谢应激、Citrobacter rodentium感染及过继转移结肠炎模型，发现Acsbg1缺失虽不影响稳态条件下的整体代谢适应，但会导致肠道组织中ST2+ Tregs亚群显著减少，进而引发过度的Th1/Th17驱动的炎症反应及组织损伤。该研究揭示了Acsbg1是ST2+ Treg功能的关键调节因子，为炎症性肠病和结直肠癌等黏膜免疫相关疾病的治疗提供了潜在新靶点。

　　

在人体复杂的免疫系统中，肠道黏膜扮演着独特的角色，它不仅是消化吸收的重要场所，更是一个充满挑战的免疫前线。这里驻扎着大量的免疫细胞，它们需要时刻维持一种精妙的平衡：既要有效抵御外来病原体的入侵，又要避免对无害的共生菌群和食物抗原产生过度反应，从而引发慢性炎症或自身免疫性疾病。这种平衡的核心调控者，是功能迥异的两类CD4⁺ T细胞亚群——促炎性的T辅助细胞17（Th17细胞）和具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Tregs）。Th17细胞是黏膜屏障的守护者，负责对抗胞外细菌和真菌，但一旦失控，就会成为驱动自身免疫和慢性炎症的“破坏分子”。相反，Tregs则如同免疫系统的“警察”，通过抑制过度免疫反应、促进免疫耐受和组织修复来维持秩序。当这对“攻守同盟”的平衡被打破，便可能催生炎症性肠病（IBD）乃至结直肠癌等一系列严重疾病。然而，调控这一关键平衡的内在分子机制，尤其是连接细胞代谢与免疫功能的枢纽分子，仍有待深入揭示。

近年来，科学家们逐渐认识到，细胞的代谢状态并非仅仅是能量供应的被动反映，而是主动塑造免疫细胞命运、决定其功能特性的关键指挥棒。当初始T细胞（T_na?ve）被激活后，会经历深刻的代谢重编程。Th17细胞偏向于利用有氧糖酵解和乙酰辅酶A羧化酶1介导的从头脂肪酸合成（FAS）来满足其快速增殖的能量需求，而Tregs则更依赖于氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO）这条相对“节能”的代谢途径。这种代谢偏好性的差异，暗示了脂质代谢可能在Tregs，特别是定居于组织局部、承担特定保护功能的Tregs亚群中扮演着特殊角色。在此背景下，一个名为酰基辅酶A合成酶泡泡糖家族成员1（Acsbg1）的酶进入了研究人员的视野。Acsbg1属于酰基辅酶A合成酶（ACS）家族，其主要功能是激活脂肪酸，将其转化为酰基辅酶A，从而将其“送入”各种代谢途径中加以利用。先前的研究发现，Acsbg1是体内生成的Th17细胞的一个独特表观遗传特征基因，并在体外诱导的Tregs（iTregs）分化中起关键作用。更有趣的是，近期有证据表明Acsbg1是Tregs，尤其是对缓解肺部炎症至关重要的组织保护性ST2⁺ Tregs亚群维持线粒体健康的代谢检查点。但是，在肠道这一免疫环境极为特殊的部位，Acsbg1是否以及如何调控免疫平衡，仍是一个未知的领域。

为了解决这一问题，由Martina Palatella、Friederike Kruse、Honglei Ji、Alina K. Loriani Fard、Maike Becker、Carolin Daniel、Maria Rohm和Jochen Huehn组成的研究团队，在《Mucosal Immunology》上发表了一项重要研究，系统深入地探讨了Acsbg1在体内调控Treg和Th17细胞稳态中的作用，特别是其在肠道免疫中的功能。

为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。他们使用了Acsbg1基因敲除（Acsbg1^-/-）小鼠及其同窝野生型（Acsbg1^+/+）对照小鼠作为主要模型。研究技术包括：从多种淋巴和非淋巴器官（如脾脏、肠系膜淋巴结、肺、内脏脂肪组织、肝脏、结肠、小肠等）分离免疫细胞并进行流式细胞术分析，以精确鉴定不同T细胞亚群；通过实时定量PCR（RT-qPCR）检测基因表达；建立了高脂饮食（HFD）诱导的代谢应激模型、Citrobacter rodentium肠道感染模型以及过继转移结肠炎模型，以模拟不同病理生理条件下的免疫反应；并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测脂钙蛋白2（LCN-2）等炎症指标，以及组织学分析评估炎症严重程度。

Acsbg1在体外组织驻留ST2⁺ Tregs中优先表达

研究人员首先检测了Acsbg1在体外不同CD4⁺ T细胞亚群中的表达情况。他们发现，与脾脏等淋巴器官来源的T细胞相比，来自非淋巴器官（如肺、VAT、肝脏、结肠、小肠）的Tregs的Acsbg1表达量高出4至22倍。更重要的是，在比较了组织保护性ST2⁺ Tregs、ST2^- Tregs和常规T细胞（Tconv）后，发现ST2⁺ Tregs的Acsbg1表达水平显著高于其他群体。这表明Acsbg1在ST2⁺ Tregs这一特殊亚群中可能发挥着至关重要的作用。

Acsbg1缺陷小鼠拥有较少的效应Tregs

在稳态条件下，尽管Acsbg1^-/-小鼠的总体Th17细胞和Tregs频率与对照无异，但它们在多个器官（尤其是肠道相关组织，如结肠、肠系膜淋巴结）中，表现出Foxp3⁺CD25⁺ Tregs以及CD44⁺ST2⁺ Tregs频率的显著降低。这种变化在老年小鼠中依然存在，表明Acsbg1缺失导致了效应Treg群体，特别是肠道相关组织中的效应Treg群体的长期损害。

高脂饮食喂养下Acsbg1缺陷小鼠出现轻度代谢变化

当给小鼠喂食16周高脂饮食后，Acsbg1^-/-小鼠表现出相对体重增益增加和 refeeding 后甘油三酯水平升高等轻度代谢异常，但在体成分、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性等核心代谢指标上与对照组无显著差异。免疫表型分析显示，高脂饮食本身强烈降低了VAT中CD44⁺ST2⁺ Tregs的频率，但Acsbg1缺失并未加剧这一效应。这表明Acsbg1对于机体应对饮食诱导的代谢应激并非必需，但其缺失确实会带来轻微的脂质处理障碍。

Acsbg1缺陷通过破坏T细胞平衡加重Citrobacter rodentium感染

在Citrobacter rodentium感染模型中，Acsbg1的缺失导致小鼠病情加重，表现为感染后期体重下降更显著、粪便和血清中炎症标志物LCN-2水平更高、细菌清除能力受损（脾脏中仍有细菌残留）。流式细胞术分析发现，感染后的Acsbg1^-/-小鼠结肠中产生了更强的Th1和Th17反应，同时伴随着ST2⁺ Tregs和IL-10⁺ Tregs频率的下降。这表明在免疫挑战下，Acsbg1缺失导致的效应Treg功能不全，使得炎症反应失控。

Acsbg1缺失导致结肠ST2⁺ Tregs生成受损并引发更严重结肠炎

为了明确Acsbg1的作用是否源于Treg本身，研究人员进行了过继转移实验。将Acsbg1^-/-或Acsbg1^+/+的Tregs与初始T细胞共同过继转移至Rag2^-/-小鼠体内。结果发现，接受Acsbg1^-/- Tregs的小鼠发生了更严重的结肠炎，体重减轻更多，结肠炎症评分更高，并且其结肠中由供体来源的CD45.2⁺ Tregs分化而来的ST2⁺ Tregs无论是频率还是绝对数量都显著减少。与此同时，效应T细胞产生促炎因子（如IFN-γ, IL-17A）的能力增强。这直接证明了Acsbg1在Tregs细胞内部对于其分化为功能性的ST2⁺ Tregs亚群、进而有效抑制肠道炎症是必需的。

归纳研究结论和讨论部分，本研究确立了Acsbg1是维持肠道免疫稳态的一个核心代谢调节因子。其最显著的功能是支持组织保护性ST2⁺ Tregs亚群的维持和功能。在稳态下，Acsbg1缺失虽不引起明显疾病，但已潜在地削弱了肠道局部的免疫调控能力。当面临感染或炎症等应激时，缺乏Acsbg1的Tregs，特别是无法有效生成或维持ST2⁺亚群，导致抑制Th1/Th17炎症反应的能力下降，最终造成炎症迁延不愈和组织损伤。这项研究将代谢酶Acsbg1与特定的免疫细胞亚群功能直接联系起来，深化了对免疫代谢的理解。其重要意义在于：首先，揭示了Acsbg1-ST2⁺ Treg轴是肠道免疫平衡的一个新颖且重要的调控通路；其次，为炎症性肠病等黏膜免疫相关疾病的发病机制提供了新的解释；最后，Acsbg1作为一个可操作的分子靶点，为未来治疗策略的开发提供了新的方向，例如通过增强Acsbg1活性来强化Treg功能以治疗自身免疫病，或抑制其活性以打破肿瘤微环境中的免疫抑制状态。