综述：依达拉奉在细胞保护作用、药理特性和作用机制方面的进展

《Pharmacological Reviews》：Edaravone: Advances on cytoprotective effects, pharmacological properties, and mechanisms of action

本综述系统阐述了自由基清除剂依达拉奉（Eda）的化学结构、药代动力学及其神经保护作用机制（包括抗氧化、抗炎、抗凋亡）。文章重点探讨了其通过调节血脑屏障（BBB）通透性或采用新型递送系统以增强中枢神经系统（CNS）靶向性的策略，并总结了其在创伤性脑损伤（TBI）、卒中、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经系统疾病临床前模型及临床试验中的疗效，展望了其与其他疗法联用的协同潜力。

Edaravone Structure and Properties

依达拉奉（Eda）是一种2-吡唑啉-5-酮衍生物，化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，分子式为C₁₀H₁₀N₂O。其分子量为174.2 g/mol，熔点为129.7°C。它在生理条件下存在两种形式：解离的亲水性阴离子形式和未解离的亲脂性中性形式。这种特性使其具有一定的溶解灵活性，微溶于水和乙醚，但易溶于乙酸、乙醇和甲醇。

III.1. Edaravone Absorption, Metabolism, and Excretion

基于生理的药代动力学（PBPK）模型模拟表明，依达拉奉在30–120 mg剂量范围内呈现近线性药代动力学特征。其在虚拟ALS人群中的暴露量在日本和高加索人种之间差异极小，支持了给药策略的普适性。依达拉奉主要通过葡萄糖醛酸化和硫酸化结合在肝脏代谢，代谢物随后经尿液排泄。

IV.1.1. Amyotrophic Lateral Sclerosis

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种侵袭性神经退行性疾病，以运动神经元（MN）快速变性为特征。氧化应激是ALS发病机制的主要贡献者。编码抗氧化超氧化物歧化酶（SOD1）酶的基因多态性是ALS中常见的突变。依达拉奉作为自由基清除剂，通过中和活性氧（ROS）和活性氮（RNS），抑制脂质过氧化和自由基形成，从而在ALS模型中展现出神经保护作用。其静脉注射（IV）和口服制剂均显示出安全性和生物等效性。

Interventions to improve the efficiency of Eda treatment

为提高依达拉奉疗效，研究探索了其与其他药物的联合应用。例如，在脑梗死患者中，依达拉奉与氢饱和盐水（一种羟自由基清除剂）联合治疗比单用依达拉奉能更显著改善脑磁共振成像（MRI）指标。此外，依达拉奉与抗凝剂（如溶栓药物）或干细胞疗法等联合应用的潜力也受到关注，这些组合策略旨在协同增强神经保护和修复效果。

Regulatory Approval and Market Availability

美国食品药品监督管理局（FDA）于2017年批准依达拉奉用于治疗ALS。然而，其高昂的治疗成本（约每日1,424美元/60 mg剂量）引发了关于可及性的担忧。商业保险公司因此制定了不同的准入政策来识别需要该治疗的患者。

Research gaps and future implications

诸如低温疗法、神经细胞移植、药物组合以及暂时增加血脑屏障（BBB）通透性等干预措施，在与依达拉奉联用时展现出增强神经保护作用的潜力，但在创伤性脑损伤（TBI）及相关神经系统疾病背景下的研究尚不充分。未来的研究应优先考虑整合临床前模型和后续的大规模临床试验，以评估这些方法与依达拉奉的联合应用，同时仔细监测其安全性和有效性。

Acknowledgments:

作者感谢同事在论文撰写过程中的贡献。本研究部分由美国国立少数民族健康与健康差异研究所（NIMHD）的RCMI基金（U54MD007602）支持。

Conflict of Interest Statement

作者声明无利益冲突或财务披露。

CRediT authorship contribution statement

作者贡献声明详细列出了每位作者在稿件撰写、审核、编辑、资源提供、概念化、项目管理等方面的具体角色。

Authorship Contributions:

概念化由Firas Kobeissy（FK）、Fatima Dakroub（FD）、Bassel Awada（BA）、Yehia Mechref（YM）、Elisa R. Zanier（EZ）负责；初稿撰写由FD和BA完成；审阅和编辑由FK、FD、BA、YM、Bahaa Elgendy（BE）、EZ、Stefania Mondello（SM）、Corina O. Bondi（CB）、Samar Abdelhady（SA）、Federico Moro（FM）、Ali Eid（AE）、Joseph Walker（JW）、Kevin K. Wang（KW）、Abdullah A. Shaito（AS）参与；可视化由SA、FD、BA负责；监督由FK、EZ、YM执行。