综述：中枢神经系统中的过氧化物氧还蛋白：对慢性疼痛和麻醉诱导神经毒性的管理意义

《Redox Biology》：Peroxiredoxins in central nervous system: implications for chronic pain and anaesthetic-induced neurotoxicity management

本综述系统阐述了过氧化物氧还蛋白（Prdxs）家族在中枢神经系统（CNS）中的表达模式、活性调控及其通过氧化应激、神经炎症、细胞凋亡、线粒体动力学、内质网（ER）应激和突触可塑性等关键生物学过程参与慢性疼痛和麻醉药物诱导神经毒性（如瑞芬太尼诱导痛觉过敏，RIH）的分子机制。文章强调了Prdxs作为活性氧（ROS）调节酶的双重角色（细胞内抗氧化 vs. 细胞外损伤相关分子模式DAMP），并总结了基于临床前研究的Prdxs诱导剂（如阿托伐醌、姜黄素等）的治疗潜力，为开发治疗慢性疼痛和麻醉神经毒性的新靶点提供了重要见解。

　　

Prdxs生物学概述

过氧化物氧还蛋白（Prdxs）是一个保守的硫醇依赖性过氧化物酶家族，是生物体内氧化还原稳态的关键调节因子。哺乳动物Prdxs包含六种不同的亚型（Prdx1-6），根据半胱氨酸残基数量主要分为三类：典型2-Cys（Prdx1-4）、非典型2-Cys（Prdx5）和1-Cys（Prdx6）。它们的主要功能是清除过氧化氢、有机氢过氧化物和过氧亚硝酸盐等多种过氧化物。Prdx1-5利用硫氧还蛋白（Trx）作为电子供体，而Prdx6则独特地利用谷胱甘肽作为还原剂。值得注意的是，Prdx6作为一种双功能酶，还具有钙非依赖性磷脂酶A2（iPLA2）活性，可促进NADPH氧化酶（NOX）的活性，从而调节活性氧（ROS）的产生。

Prdxs在组织和细胞中的特异性表达模式及其酶活性调控因素

每种Prdx亚型都表现出独特的组织定位和细胞分布。它们的酶活性和亚细胞定位可受多种翻译后修饰（PTMs）的调控，包括磷酸化、乙酰化、过氧化和S-亚硝基化等。研究表明，Prdxs的表达模式在退行性疾病患者的大脑中会发生改变。

基因名称在人类中的表达在小鼠中的表达涉及的细胞类型亚细胞定位

Prdx1高：室管膜细胞、基底节和黑质中的胶质室管膜下基质、皮层、脊髓
低：脊髓中的室管膜细胞和室管膜下细胞高：胼胝体白质、海马伞、丘脑、脊髓
低：嗅球颗粒层神经元、下丘脑核、脑桥核、运动核、小脑颗粒层、皮层神经元、运动神经元少突胶质细胞、胶质细胞细胞核、细胞质

Prdx2高：大脑皮层、基底节、黑质和脊髓中的大神经元、海马、小脑浦肯野神经元
低：室管膜细胞、小脑颗粒神经元、星状细胞和篮状细胞体高：海马、大脑皮层、丘脑、缰核和脊髓灰质中的神经元
低：室管膜细胞、黑质致密部神经元细胞质、细胞核、细胞外空间

Prdx3–高：海马CA3区、小脑、脊髓
低：海马CA1-2区、黑质致密部神经元线粒体

Prdx4–高：小脑浦肯野细胞层和颗粒层
低：海马伞、分子层神经元、黑质致密部、脊髓神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞神经元细胞质、少突胶质细胞核、细胞外空间、内质网

Prdx5高：神经轴突
低：施万细胞高：大脑皮层、海马CA3和CA2区、丘脑灰质、黑质、脊髓
低：海马白质和CA1区、分子层神经元神经元、免疫刺激的巨噬细胞细胞质、线粒体、细胞核、过氧化物酶体

Prdx6高：皮层、海马的胶质细胞高：皮层、海马、基底节、丘脑、黑质、脊髓
低：运动神经元、胼胝体和海马伞少突胶质细胞、星形胶质细胞细胞质、细胞核

Prdxs调控生物学过程的分子调节因子和信号机制

Prdxs广泛分布于所有亚细胞区室，并参与调节多种生物学过程，包括氧化应激、神经炎症、细胞凋亡、线粒体动力学、内质网应激和突触可塑性。

Prdxs与氧化应激

氧化应激与多种中枢神经系统疾病密切相关。Prdxs作为抗氧化酶家族的成员，与几种ROS依赖性效应因子相互作用。研究表明，Prdx1和Prdx6的启动子含有推定的Nrf2结合位点。Prdx1-4的水平在Trx-1 siRNA处理后降低，而Trx-1的表达受Nrf2-抗氧化反应元件（ARE）通路调控。

Prdxs与神经炎症

Prdxs可根据其细胞定位在调节神经炎症中发挥相反的作用。诱导的细胞内Prdx1和Prdx5可能对炎症相关疾病发挥保护作用。然而，由死亡细胞释放的细胞外Prdxs（包括Prdx1, 2, 5, 6）被认为是有效的DAMPs，可促进小胶质细胞和巨噬细胞中促炎细胞因子的释放。

Prdxs与细胞凋亡

2-Cys Prdxs不仅调节细胞内过氧化物水平，还直接参与凋亡信号通路。例如，Prdx1过表达通过抑制p38MAPK和caspase-3的激活，保护多巴胺能神经元细胞免受6-羟基多巴胺诱导的凋亡。Prdx5缺失通过促进凋亡诱导因子（AIF）的核转位增强谷氨酸诱导的HT-22细胞凋亡。Prdx2过表达通过抑制ASK1活性以及JNK和p38MAPK依赖性细胞死亡通路的激活而发挥抗凋亡作用。

Prdxs与线粒体动力学

线粒体是高度动态的细胞器。Prdx3和Prdx5特异性定位于线粒体，对调节线粒体氧化还原稳态至关重要。Prdx3过表达可促进线粒体生物发生并抑制线粒体功能障碍。Prdx5过表达可通过调节Ca²⁺/钙调磷酸酶依赖的Drp1去磷酸化（Ser637）以及抑制ERK-Drp1介导的线粒体分裂来抑制线粒体分裂。Prdx6定位于细胞质，最近被证实与线粒体自噬有关。Prdx6缺失会破坏ROS稳态，导致PTEN诱导推定激酶1（PINK1）稳定化，并促进过度的线粒体自噬。

Prdxs与内质网应激

内质网是调节钙稳态以及脂质和蛋白质合成的关键细胞器。Prdx4是唯一定位于内质网腔的Prdx家族成员，通过调节分泌蛋白的氧化蛋白折叠和过氧化物酶活性，在维持内质网稳态中起关键作用。

Prdxs与突触可塑性

活性氧在突触可塑性中起关键作用。Prdx2缺失会损害海马长时程增强（LTP）的诱导，并破坏海马中关键的突触可塑性相关信号通路。Prdx4敲除小鼠表现出空间记忆能力降低和内质网相关降解蛋白表达增加。Prdx6缺失可通过上调海马中的ERK1/2信号影响突触可塑性并损害空间记忆。

Prdxs在慢性疼痛和麻醉药物诱导神经毒性中的作用

Prdxs与慢性疼痛

慢性疼痛是一个全球性的健康问题，氧化应激被认为是其关键的致病机制之一。

Prdxs在糖尿病神经病变中的作用

静脉注射Prdx6可减轻链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型的高血糖症，并防止NF-κB和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的过度激活。Prdx6的S-棕榈酰化增强了其与阴离子交换器3（AE3）C端结构域的相互作用，从而激活Cl^-/HCO₃^-内流。

Prdxs在骨关节炎诱导的神经病理性疼痛中的作用

亚甲蓝治疗可上调Nrf2和Prdx1的表达，从而抑制降钙素基因相关肽并缓解骨关节炎相关疼痛。

Prdxs在脊髓损伤诱导的中枢神经病理性疼痛中的作用

Prdx6在脊髓缺血后上调，而再灌注导致其下调。Prdx1在脊髓损伤后的星形胶质细胞和小胶质细胞中表达增加，可能促进其增殖。

Prdxs在癌症诱导的骨痛中的作用

在癌症诱导的骨痛大鼠模型中，脊髓中Prdx4表达降低。重组PTD Cu/Zn SOD治疗可上调Prdx4表达，恢复脊髓中兴奋性（NMDA）和抑制性（GABA）受体之间的平衡。

Prdxs与麻醉药物诱导的神经毒性

多种麻醉药物具有神经毒性，氧化应激是其发病机制的关键因素。

Prdxs与局部麻醉药诱导的神经毒性

在高糖加剧的布比卡因神经毒性中，Prdx6水平降低。KLF9缺失可通过上调Prdx6水平对细胞存活和线粒体功能产生保护作用。

Prdxs与吸入麻醉药诱导的神经毒性

七氟烷处理可下调原代大鼠海马神经元中Prdx1等多种抗氧化分子的表达。茶黄素（TF）可通过激活Nrf2通路显著逆转这种效应。

Prdxs诱导剂在中枢神经系统疾病中的治疗潜力

针对Prdxs可能为治疗各种神经系统疾病提供新见解。一些天然化合物和中药在临床前研究中显示出通过调节Prdxs发挥治疗作用的潜力。例如：

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  阿魏酸可逆转MCAO诱导的Prdx2和Trx水平降低。
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  姜黄素可通过上调Prdx6和特异性蛋白1（SP1）减轻缺血性氧化应激。
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  虾青素可上调Prdx2、Nrf2和Sirtuin 1的水平。
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  茶黄素可上调Prdx1等多种Nrf2相关抗氧化分子。
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  青蒿琥酯可通过下调代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的表达和减轻Prdx3过度乙酰化介导的氧化应激来缓解瑞芬太尼诱导的痛觉过敏。
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  4-羟基苄醇可通过磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路上调Prdx6等。
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  天麻素衍生物（Gas-D）可抑制Prdx1/2/4的表达和TLR4信号激活。
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  丹红注射液（DHI）可上调星形胶质细胞中Prdx1的水平。
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  藁本内酯（LIG）可抑制MCAO诱导的细胞外Prdx6的释放和TLR4信号激活。
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  厚朴酚可增加Prdx2的ROS清除活性。

然而，这些化合物均非特异性的Prdx诱导剂。开发针对Prdxs的新型制剂（如利用颗粒、水凝胶、脂质体封装，或与聚乙二醇或糖类偶联，以及基因工程方法）是未来的重要探索方向。此外，靶向Prdxs的翻译后修饰可能为开发针对中枢神经系统疾病的新疗法提供有前景的策略。