高剂量维生素C联合纳武利尤单抗（Nab-Paclitaxel）、顺铂（Cisplatin）和吉西他滨（Gemcitabine）治疗未经治疗的转移性胰腺癌患者的ⅠB期试验

《Redox Biology》：Phase IB Trial of High Dose Ascorbic Acid + Nab-Paclitaxel + Cisplatin + Gemcitabine in Patients With Untreated Metastatic Pancreatic Cancer.

晚期胰腺癌患者高剂量维生素C联合化疗的安全性评估及疗效观察显示治疗耐受性良好但未改善疾病进展和生存期，提示可能需优化剂量或患者选择。

　　### 一项关于高剂量维生素C与化疗联合治疗晚期胰腺导管腺癌的临床研究

胰腺癌是一种极具挑战性的恶性肿瘤，其高死亡率和低治愈率使其成为全球癌症治疗研究的重点领域之一。在本研究中，我们探讨了高剂量维生素C（AA）与标准化疗方案（nab-paclitaxel、cisplatin和gemcitabine）联合应用对未经治疗的晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者的影响。该研究属于一项II期临床试验，旨在评估高剂量AA的安全性和疗效，并为后续的III期试验提供基础数据支持。

#### 研究背景与意义

胰腺癌的发病率逐年上升，尤其在北美地区，其死亡率居高不下，成为癌症相关死亡的第三大原因。PDAC作为胰腺癌的主要类型，通常在诊断时已处于晚期，治疗选择极为有限。尽管目前已有多种化疗方案，但其疗效仍不尽如人意，仅能带来有限的生存获益。因此，寻找新的治疗策略具有重要意义。

在基础研究中，维生素C的抗肿瘤作用一直备受关注。虽然传统观念认为口服维生素C对癌症治疗无效，但近年来的发现表明，静脉注射维生素C能够达到更高的血浆浓度，并可能通过氧化应激机制对癌细胞产生毒性作用。特别是对于携带KRAS突变的肿瘤细胞，维生素C的摄入可能通过GLUT1转运蛋白进入细胞，引发氧化应激并导致谷胱甘肽（GSH）耗竭，从而增强化疗效果。基于这一机制，我们开展了本项研究，旨在评估高剂量维生素C与化疗联合应用在晚期PDAC患者中的安全性和疗效。

#### 研究方法

本研究纳入了17名未经治疗的晚期PDAC患者，所有患者均满足以下条件：年龄≥18岁、ECOG评分0-1、符合RECIST 1.1标准的可测量肿瘤、器官功能良好。研究分为三个剂量组，分别给予25、37.5和56.25 g/m2的维生素C，均为每周两次的静脉输注。化疗方案包括nab-paclitaxel（125 mg/m2）、gemcitabine（1000 mg/m2）和cisplatin（25 mg/m2），在21天周期的第1和第8天进行。研究的主要终点是确定维生素C的最大耐受剂量（MTD），次要终点包括不良事件（AE）、肿瘤标志物的正常化、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等。

#### 研究结果

在本研究中，17名患者接受了维生素C与化疗的联合治疗。研究结果显示，MTD未被明确界定，但所有剂量均被证明是安全的。其中，56.25 g/m2剂量组的患者在治疗期间达到了较高的维生素C血浆浓度（>20 mM），并且这一剂量在治疗过程中未引发严重的毒性反应。然而，值得注意的是，尽管维生素C的剂量较高，但并未观察到与之相关的临床获益。此外，治疗期间的不良事件（TRAEs）在各剂量组之间没有显著差异，但某些不良反应如血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症在高剂量组中更为常见。

在疗效方面，研究中未观察到明显的肿瘤缩小或缓解，尽管部分患者在治疗后表现出肿瘤体积的减少。然而，这些变化并未达到客观缓解的标准。在生活质量（QOL）评估中，接受较低剂量维生素C的患者在症状缓解和疼痛减轻方面表现出更好的改善。此外，部分患者的肿瘤标志物如CA 19-9在治疗过程中出现了正常化，这可能与治疗效果有关，但具体机制仍需进一步研究。

#### 安全性与耐受性

本研究的主要安全性指标是不良事件的发生率及其严重程度。总体而言，维生素C与化疗的联合治疗并未增加毒性反应，但某些不良事件如血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症在各剂量组中均有发生。其中，血小板减少症的发生率最高，达到了82.4%。值得注意的是，尽管在高剂量组中观察到了更多的不良反应，但这些反应并未显著影响患者的治疗持续时间。此外，治疗期间出现了化疗诱导的周围神经病变（CIPN），其发生时间在高剂量组中更早，这可能与维生素C的代谢和剂量有关。

在肿瘤影像学评估中，观察到部分患者在治疗后肝脂肪沉积减少，这可能表明维生素C对脂肪代谢具有一定的调节作用。然而，这一现象是否与肿瘤治疗直接相关，仍需进一步研究确认。此外，研究中还进行了代谢组学分析，发现维生素C治疗后某些代谢物如溶血磷脂酰乙醇胺（LPEs）的水平有所上升，但其临床意义尚不明确。

#### 疗效评估

在本研究中，患者对治疗的反应并未达到预期的临床效果。尽管部分患者的肿瘤体积有所减小，但这些变化并未达到客观缓解的标准。在疾病控制率（DCR）方面，所有剂量组均表现出较高的控制率（88.2%），但这一结果与之前的研究相比并无显著差异。此外，治疗过程中未观察到维生素C剂量与疗效之间的显著关联，这可能意味着维生素C在该治疗方案中的作用有限。

在生活质量评估中，接受较低剂量维生素C的患者在症状改善和疼痛缓解方面表现更好。这可能与较低剂量对正常组织的影响较小有关。此外，部分患者的肿瘤标志物如CA 19-9在治疗过程中出现了正常化，这可能与肿瘤负荷的减少有关，但具体机制仍需进一步研究。

#### 未来研究方向

尽管本研究未发现维生素C与化疗联合治疗在晚期PDAC患者中带来显著的临床获益，但其安全性仍然值得肯定。未来的研究可以考虑在更大的样本量下进一步评估维生素C对特定亚群患者的潜在益处，例如那些具有特定基因突变（如KRAS或GLUT1）的患者。此外，研究还可以探索维生素C与其他化疗药物的联合应用，以及其在不同治疗周期中的作用。

#### 研究的局限性

本研究的样本量较小，且仅在单一研究中心进行，这可能影响研究结果的普遍性。此外，由于研究资金的限制，未能对循环肿瘤细胞（CTCs）和巨噬细胞的亚群变化进行深入分析。这些局限性可能影响对维生素C作用机制的全面理解。

#### 结论

本研究的结果表明，高剂量维生素C与化疗联合应用在晚期PDAC患者中具有一定的安全性，但并未显著改善疾病反应或延长生存期。因此，未来的研究应更加关注特定亚群患者的潜在益处，并探索其他可能的治疗策略。同时，研究还强调了在设计临床试验时需考虑时间毒性这一因素，以优化患者的治疗体验。