基于网络毒理学与分子模拟揭示PFAS致卵巢早衰的关键基因与通路机制

《Reproductive Toxicology》：Network Toxicology and Molecular Simulation Identify Key Genes and Pathways in PFAS-Induced Premature Ovarian In-sufficiency

本文采用网络毒理学与分子模拟相结合的策略，首次系统揭示全氟化合物（PFAS）通过调控CASP3等核心靶点干扰卵母细胞成熟（progesterone-mediated oocyte maturation）和FoxO信号通路，进而诱发卵巢早衰（POI）的双重毒理机制，为环境污染物女性生殖毒性研究提供重要理论依据。

　　

¹Toxicity prediction of PFOA and PFOS

根据ADMETlab 3.0平台的预测，这些化合物表现出显著的眼部刺激性、遗传毒性、呼吸毒性和皮肤致敏潜力（图1A）。与此同时，ProTox 3.0平台预测两种化合物具有多种毒理学特性，包括潜在致癌性、免疫毒性和致突变性（图1B–C）。这些发现与先前证据一致，表明PFAS暴露会诱导DNA损伤和氧化应激。

²Discussion

本研究采用整合网络毒理学方法，结合基因功能富集分析、分子对接和分子动力学模拟，探究PFOA和PFOS可能导致POI的潜在机制（图6）。代表性PFAS如PFOS和PFOA已被广泛检测到存在于人体血液、肝脏、肾脏和睾丸中，并可通过胎盘和母乳传递给下一代，从而构成持续暴露风险。

³Conclusions

本研究应用整合网络毒理学方法探究PFOA和PFOS如何通过分子机制导致卵巢早衰（POI）。PFAS暴露被预测会干扰与卵母细胞成熟、细胞衰老和凋亡相关的关键通路。分子对接和分子动力学（MD）模拟显示PFAS与CASP3之间存在强结合力，支持其在卵巢毒性中的作用。通过富集分析和机器学习分析，确定了八个核心基因（SHBG、CDC25A、TPO、BMP2、MAPK1、CASP3、CDK2和ESR1），其中BMP2、CDK2、SHBG和TPO在POI样本中表达下调，而CASP3和ESR1表达上调。这些发现为PFAS生殖毒性机制提供了新见解，但仍需体外、体内及混合物实验进一步验证。