探索IL-1β和TNFR1在糖尿病前期动脉粥样硬化风险中的预测潜力

《Scientific Reports》：Exploring the predictive potentials of IL-1β and TNFR1 in atherogenic risk in prediabetes

本刊推荐：为探究糖尿病前期（Prediabetes）患者动脉粥样硬化风险的早期预测指标，研究人员聚焦炎症因子IL-1β和TNFR1与血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）的关联。研究发现，IL-1β是AIP升高的独立强预测因子（OR=20648.46），其单独可解释50.7%的AIP变异（Nagelkerke R2=0.507），而TNFR1和CRP的增量预测价值有限。该研究为糖尿病前期心血管风险早期评估提供了关键炎症靶点，提示靶向IL-1β或为干预新策略。

　　

在当今全球范围内，心血管疾病（CVD）是导致死亡的主要原因之一，而糖尿病前期（Prediabetes）作为一种重要的代谢异常状态，已被确认为心血管疾病的重要危险因素。糖尿病前期患者虽然血糖水平尚未达到糖尿病诊断标准，但其体内已经存在胰岛素抵抗、脂代谢紊乱等病理生理改变，这些变化会引发慢性低度炎症，进而损伤血管内皮功能，促进动脉粥样硬化（Atherogenesis）的早期发生。然而，在糖尿病前期阶段，如何准确、早期地识别出那些动脉粥样硬化风险较高的个体，以便进行及时干预，仍然是临床实践中的一个挑战。

传统的血脂指标，如总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL），虽然能提供一定的风险信息，但可能不足以全面反映早期的血管病变。血浆致动脉粥样硬化指数（Atherogenic Index of Plasma, AIP），其计算公式为log₁₀[甘油三酯（TG, mg/dL）/高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C, mg/dL）]，是一个整合了致动脉粥样硬化脂蛋白和保护性脂蛋白的复合指标，被广泛认为是评估心血管风险和亚临床动脉粥样硬化的稳健预测指标。AIP值升高（通常以>0.24为切点）提示个体具有更高的动脉粥样硬化风险。

除了脂质代谢异常，慢性炎症在动脉粥样硬化的发生发展中扮演着核心角色。其中，白细胞介素-1β（Interleukin-1 beta, IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）是两种关键的促炎细胞因子。IL-1β通过促进氧化应激、诱导内皮细胞凋亡、上调血管细胞粘附分子（如VCAM-1、ICAM-1）表达等多种机制驱动血管炎症和内皮功能障碍。TNF-α则主要通过与其受体肿瘤坏死因子受体1（Tumor Necrosis Factor Receptor 1, TNFR1）结合，触发下游炎症信号通路，加剧内皮功能损害。尽管这些炎症因子在动脉粥样硬化中的作用已被广泛认识，但它们在糖尿病前期个体中与AIP的具体关联，以及它们预测动脉粥样硬化风险的相对价值，尚缺乏深入的研究。

为了回答上述问题，由Rama Ayash、Younes Kabalan和Sahar Chamaa组成的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项题为“Exploring the predictive potentials of IL-1β and TNFR1 in atherogenic risk in prediabetes”的研究。该研究旨在评估IL-1β和TNFR1作为生物标志物，对于预测糖尿病前期患者AIP升高的潜力，从而为早期心血管风险评估提供新的见解。

本研究主要采用了横断面研究设计，招募了56名未经治疗、不吸烟的糖尿病前期患者（平均年龄51.5岁，55.36%为女性）。所有患者均根据美国糖尿病协会（ADA）标准确诊。研究人员通过酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测了血清IL-1β和TNFR1水平，同时测量了空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂谱和C反应蛋白（CRP）等指标，并计算了AIP。采用Spearman相关分析探讨AIP与炎症标志物的关系，并利用分层二元逻辑回归模型评估这些标志物对高AIP（>0.24）的预测价值。

研究结果

患者基线特征与AIP分布

研究纳入的56名患者中，绝大多数（82.1%， n=46）的AIP值高于0.24，属于高动脉粥样硬化风险类别。高AIP组患者的平均AIP值为0.61±0.21，显著高于低AIP组（AIP≤0.24, n=10）的0.18±0.04。这表明在该糖尿病前期队列中，动脉粥样硬化风险普遍较高。

炎症标志物水平与AIP的相关性

分析显示，高AIP组患者的炎症标志物水平均显著高于低AIP组。具体而言，高AIP组患者的TNFR1（358.07±95.2 pg/mL vs. 298.68±21.8 pg/mL）、IL-1β（1.13±0.86 pg/mL vs. 0.58±0.13 pg/mL）和CRP（4.99±2.80 mg/dL vs. 1.89±1.13 mg/dL）浓度更高。相关性分析进一步证实，AIP与IL-1β（r_s=0.558, p<0.001）、TNFR1（r_s=0.47, p<0.001）以及CRP（r=0.57, p<0.001）均存在显著的正相关关系。这表明炎症水平的升高与动脉粥样硬化风险的增加密切相关。

炎症标志物对高AIP的预测价值

为了评估各炎症标志物的独立预测能力，研究人员构建了分层逻辑回归模型。模型1仅纳入IL-1β，其Nagelkerke R2为0.507，意味着IL-1β单独可以解释高AIP风险50.7%的变异。IL-1β的回归系数（B）为9.935（p=0.004），比值比（OR）高达20648.46，表明IL-1β是高AIP的极强独立预测因子。

在模型2中，加入TNFR1后，模型的解释力略有提升（Nagelkerke R2=0.541），但TNFR1本身的回归系数不显著（B=-0.025, p=0.524, OR=0.975），说明其增加的预测价值有限。

在模型3中，进一步加入CRP，模型的解释力反而略有下降（Nagelkerke R2=0.514），且CRP的回归系数不显著（B=0.047, p=0.969, OR=1.048）。这表明，在同时考虑IL-1β和TNFR1的情况下，CRP并不能提供额外的显著预测信息。

讨论与结论

本研究结果表明，在糖尿病前期人群中，炎症，特别是由IL-1β驱动的炎症通路，与动脉粥样硬化风险（以AIP表征）存在强烈关联。IL-1β被证明是预测高AIP的一个极其强大的生物标志物，其预测能力远超过TNFR1和传统的炎症标志物CRP。这一发现具有重要的生物学和临床意义。

从机制上讲，IL-1β在动脉粥样硬化进程中发挥多重作用：它可以通过激活NLRP3炎症小体、促进氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）形成、增加粘附分子表达以及抑制HDL的生物合成等途径，加速血管病变。本研究结果与著名的CANTOS临床试验（该试验证明IL-1β抑制剂Canakinumab可降低心血管事件风险）的发现相呼应，进一步支持了靶向IL-1β通路作为心血管疾病防治策略的潜力。

尽管TNFR1通路也参与内皮功能障碍，但在本研究的模型中，其预测价值次于IL-1β。CRP作为广义的炎症指标，在精细预测糖尿病前期特异性动脉粥样硬化风险方面价值有限。

综上所述，这项研究强调了IL-1β在糖尿病前期动脉粥样硬化风险评估中的核心地位。它提示我们，监测IL-1β水平可能有助于早期识别心血管高危的糖尿病前期个体，并为未来开发针对IL-1β的干预措施（如抗炎治疗）以延缓或预防心血管疾病的发生提供了理论依据。当然，本研究作为横断面研究，无法确定因果关系，且样本量相对较小，未来需要更大规模的纵向研究来验证这些发现，并深入探索其临床应用价值。