镍催化的级联双C(sp2)–H/C(sp2)–H官能化反应：通过芳基异硫氰酸酯合成苯并噻唑

《Tetrahedron》：Nickel Catalyzed Cascade Double C(sp2)–H/C(sp2)–H Functionalization: Synthesis of Benzothiazoles from Aryl isothiocyanates

镍催化双C-H功能化合成取代苯并噁唑，通过TfOH介导的C-C键形成与Ni(OTf)?催化的C-S键形成实现高效合成，低催化剂负载（10 mol%）且避免贵金属使用。

　　

Bokka Srinivas|Kotari Shakeena|Durga Prasad Singuru|Karri Madhu|Gedela Rambabu|Yenigalla Phani Trivish Kumar|Santhosh Kumar Alla

印度安得拉邦维沙卡帕特南Rushikonda市Gandhi Nagar，GITAM（被认定为大学）科学学院化学系，邮编530045

摘要

本文开发了一种镍催化的双C–H官能化策略，用于通过依次对活化的芳烃或杂芳烃以及芳基异硫氰酸酯进行C–H官能化来合成取代苯并噻唑。反应首先通过三氟醋酸介导的碳-碳键形成开始，随后在镍三氟酸盐的催化下发生分子内的碳-硫键形成。利用镍独特的电子和氧化还原性质，该方法在较低的催化剂用量（10 mol%）下实现了良好的选择性和广泛的底物适用范围，同时避免了使用昂贵或有毒的贵金属催化剂。

引言

2-芳基苯并噻唑是一类常见于生物活性天然产物、药物和农用化学品中的杂芳基化合物。它们表现出多种生物活性和有机发光体的特性（图1）[1]，[2]。为了提高这些化合物的合成效率，人们投入了大量努力开发创新方法[3]。其中，涉及C–H官能化的策略尤为有效，包括噻苯胺的分子内C–S键形成[4]以及苯并噻唑与多种偶联剂的直接C-2芳基化[5]。然而，对官能化底物的需求限制了这些方法的实际应用，例如在直接芳基化过程中使用芳基硼酸或卤化物。

C–H官能化这一领域在合成有机化学中具有巨大潜力。这种由过渡金属催化的方法提供了显著的区域选择性和从经济可行的前体合成多种有机化合物的有效途径[6]。近年来，合成方法的进步使得通过多次C–H官能化实现连续的C–C和C–X键形成引起了广泛关注[7]。这种级联策略已被成功应用于多种杂环化合物的合成[7a,b]。尽管取得了明显进展，但C–H官能化仍然主要依赖于贵重的、有毒的4d和5d过渡金属。然而，第一周期过渡金属（尤其是镍）作为催化剂的应用最近受到了关注[8]，[9]。鉴于3d金属的优势，如丰富的地球储量、低成本和低生物毒性，我们最近开发了一种铁(III)催化的苯并噻唑合成方法，该方法通过偶联芳基异硫氰酸酯和芳烃来实现[10]。为了继续探索更可持续、步骤经济且成本效益更高的策略，本文报道了一种互补的、更优的镍催化双C(sp²)–H/C(sp²)–H官能化策略，用于合成2-(杂)芳基苯并噻唑，且催化剂用量仅为10 mol%。

结果与讨论

我们首先研究了苯基异硫氰酸酯1a与茴香醚2a之间的反应，使用了多种镍(II)盐作为催化剂，以及不同的终端氧化剂、添加剂和溶剂（见表1）。经过对反应参数的全面评估，我们成功地通过双C(sp²)–H/C(sp²)–H官能化实现了所需的C–C/C–S键形成，得到了化合物2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑3a

结论

总之，我们开发了一种通过双C–H官能化合成苯并噻唑的方法。该策略结合了三氟醋酸（TfOH）和镍(II)三氟酸盐[Ni(OTf)₂], 实现了芳基异硫氰酸酯与未官能化芳烃之间的C–C和C–S键的级联形成。该反应在较低的镍盐用量下进行，无需使用昂贵或有毒的贵金属催化剂，并具有高区域选择性。

实验部分

苯胺购自Merck, SRL Pvt. Ltd.和Avra Synthesis Pvt. Ltd.; 茴香醚（99%）购自Avra Synthesis Pvt. Ltd.; 镍(II)三氟甲磺酸盐（>96%）和三氟醋酸（>98%）购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.; 芳烃和噻吩购自Avra Synthesis Pvt. Ltd.和BLD Pharmatech (India) Pvt. Ltd.; 4-硝基苯基异硫氰酸酯（97%）购自Alfa Aesar; Lawesson试剂（98%）购自Loba Chemie Pvt. Ltd.

表征数据

2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑 3a：硅胶上的分析TLC，1:9乙酸/己烷R_{f = 0.52；白色固体；产率75%；熔点118.4-120.1 °C（文献[10]中报道的熔点为119-120 °C）；¹H NMR (CDCl3, 400 MHz)：δ 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H); ¹³C{¹H} NMR (CDCl3, 100 MHz)：δ 168.0, 162.1, 154.4, 135.0, 129.2, 126.6, 126.3, 124.9, 123.0, 121.6, 114.5, 55.6; FT-IR (KBr) 2993, 2939, 2836, 1601}

CRediT作者贡献声明

Durga Prasad Singuru： 方法学研究。Karri Madhu： 方法学研究。Bokka Srinivas： 实验研究、方法学研究、初稿撰写。Kotari Shakeena： 实验研究、撰写、审阅与编辑。Yenigalla Phani Trivish Kumar： 方法学研究。SANTHOSH KUMAR ALLA： 监督、撰写、审阅与编辑。Gedela Rambabu： 方法学研究

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

作者衷心感谢印度政府科技部通过DST PURSE Grant SR/PURSE/2023/169(G)项目对这项研究的支持。同时，我们也感谢GITAM（被认定为大学）的跨学科转化研究单元——先进分析仪器设施（MURTI-SAIF）在记录¹H-NMR、¹³C-NMR和HRMS光谱方面给予的帮助。此外，我们也感谢GITAM（被认定为大学）的纳米科学与能源研究实验室的支持。