综述：笼状倍半萜类化合物全合成领域的最新进展

《Tetrahedron》：Recent Advances in Total Syntheses of Cage-like Sesquiterpenoids

cage-like sesquiterpenoids的合成进展系统综述了2017-2025年间发现的illicium型、longifolane型等复杂骨架天然产物，重点分析其高氧化态、七连续手性中心及桥head四碳中心等结构特征，总结C-H氧化、自由基环化（如Ti(III)-催化）、光化学去饱和等创新合成策略，并探讨生物合成路径与合成方法的关联性。

　　近年来，笼状化合物因其独特的空间结构和显著的生物活性，受到了化学、生物学以及药物研发领域的广泛关注。这些化合物具有复杂的拓扑结构，展现出对多种生物靶标的高度亲和力，从而成为天然产物中极具价值的药物候选分子。本论文系统回顾了2017年至2025年间从天然药物资源中发现和分离的结构多样的笼状倍半萜类化合物，重点分析了其新颖的骨架特征、广泛的生物活性谱以及最新合成研究的进展。通过研究这些复杂分子的合成策略和方法，我们旨在为这一类复杂天然产物的全合成提供理论视角和实践指导。

天然产物是地球上的生物活性化合物最丰富的来源之一，其独特的结构特征，如复杂的多环体系、高度的立体化学复杂性以及显著的三维构型，与合成分子中常见的平面结构形成鲜明对比。这些特性不仅是结构上的表现，更直接决定了天然产物所展现出的广泛生理活性，使其在与复杂生物系统相互作用方面表现出色。因此，它们在药物研发中扮演着不可替代的重要角色，为药物设计提供了具有“药物样性”的核心骨架。

相较于平面分子，笼状化合物通常指的是具有独特三维结构的空心笼状分子。其复杂的拓扑结构一直是合成化学研究的重点。近年来的研究揭示了天然来源的笼状化合物丰富的结构类型，包括生物碱、萜类、黄酮类以及海洋来源的特殊笼状分子。其中，笼状倍半萜类化合物因其高度缩合的多环体系、连续的立体中心、显著的环内张力以及桥头季碳中心而成为合成挑战。截至目前，对于这类化合物的系统合成综述仍然较为缺乏。为了填补这一空白，本文对2017-2025年间笼状倍半萜类化合物的合成进展进行了全面总结。

为了清晰且逻辑地组织内容，本文将讨论的天然来源的笼状倍半萜类化合物按照其生物合成起源和核心骨架特征分为四个主要类别：木兰烷型、长叶烷型、Artatrovirenol型以及其它骨架。在每个类别中，合成成果按时间顺序系统呈现，以反映策略发展的历史进程。同时，针对相同天然产物的合成路线也被整合为统一讨论，以方便对不同合成方法的比较分析。这种结构化的框架旨在为读者提供对这一具有挑战性领域的策略演进和方法创新的连贯理解。

在木兰烷型笼状倍半萜类化合物的合成研究中，我们探讨了过去十年中对吉亚芬诺烷A（12）、11-O-脱苯基斯塔希隆素（9）、梅里拉克松A（11）以及illisimonin A（15）等化合物的合成进展。其中，Maimone团队在2017年首次实现了吉亚芬诺烷A（12）的全合成，这一合成路径从丰富的、易得的萜类化合物（+）-cedrol（17）出发，通过一系列反应步骤，最终获得目标产物。这一路线还成功合成了多个具有majucin核心骨架的类似天然产物。其中，选择性Csp3-H氧化反应是该工作中构建含氧官能团的关键策略。

Shenvi团队在2017年报道了（-）-11-O-脱苯基斯塔希隆素（9）的全合成。该合成路线始于两个并苯内酯（28和29）的串联迈克尔加成反应，通过LDA的脱质子化生成所需的亲核试剂，随后与第二个并苯内酯单元发生共轭加成，从而高效构建四环骨架。该反应通过Ti(Oi-Pr)?催化，直接形成目标产物的四环骨架，无需中间产物的分离。随后，选择性α-甲基化和NaOH引发的内酯环开环反应生成了羧酸盐（31a），酸化后脱羧生成相应的酮中间体（31）。剩余的内酯在Me?N-AlMe?条件下开环，生成（32a和32b），随后通过选择性保护初级醇和消除反应得到酮（33）。接着，通过三步一锅法加入三甲基甲基甲硅烷，形成乙缩醛（34）。α-羟基化反应中，由于反应位点的严重空间位阻，即使使用常规强碱也难以实现脱质子化。经过大量优化，他们发现使用HMPA和LiNMe?可在特定条件下实现脱质子化。随后，在P(OEt)?存在下使用三重氧氧化，成功得到所需的α-羟基化产物（35），并表现出优异的对映选择性（>20:1 dr）。随后，酮基裂解和酯交换反应在强酸条件下进行，Mukaiyama水合反应在Co(acac)?/PhSiH?/O?条件下完成，生成了3,6-二脱氧-10-羟基伪安息烷（36）和（-）-11-O-脱苯基斯塔希隆素（9）。通过处理反应混合物，使用TsOH可形成单一天然产物（9）的72%产率。

此外，Mehta团队在2006年完成了（±）-梅里拉克松A（11）的全合成。这一路线从二酮（37）开始，通过十一步简单官能团转化得到RCM前体（38），随后使用Grubbs催化剂进行环闭甲基化反应，得到化合物（39）。接着，[2+2]光环化反应提供了1:2的对映体混合物（40a和40b）。对映体（40b）经过三步官能团转化——消除脱卤、DIBAL-H还原、硅基保护，得到中间体（41）。化合物（41）的酸性脱保护生成二醇（42），随后被TPAP氧化为醛中间体。该醛通过直接的Wittig甲氧甲基化反应生成烯醇醚（43）。酸性介导的水解反应同时裂解烯醇醚并引发分子内半缩醛的形成。随后，PCC氧化构建了第一个γ-内酯环（44）。化合物（44）中的环丁烯环通过臭氧裂解，并在原位硼氢化反应中还原，得到半缩醛（45）。第二个PCC氧化构建了下一个γ-内酯环。最后，通过脱保护步骤，对甲基环戊烯双键进行选择性环氧化反应，生成α-环氧（46）。短暂暴露于对甲苯磺酸（pTsOH）后，得到目标产物（±）-梅里拉克松A（11）。

Frontier团队在2007年报道了（±）-梅里拉克松A（11）的全合成。他们的核心策略围绕Nazarov环化反应展开，这一反应在他们实验室中得到了系统研究和深入发展。合成从醛（47）开始，通过1,2-加成反应制备丙二烯酯（48）。化合物（48）与锡基杯酸试剂发生迈克尔加成，随后内酯化生成乙烯锡烷（49）。接着，化合物（49）与溴反应生成溴乙烯，进一步与TIPSOTf在碱性条件下反应，得到所需的硅氧基呋喃（50）。化合物（50）与tBuLi反应，随后与Weinreb酰胺（51）反应，生成Nazarov环化反应的前体（52）。经过大量筛选，Frontier团队发现了一种基于铱的催化剂（53），能够有效促进Nazarov环化反应，得到化合物（54）。随后，选择性去除TMS保护基，使乙烯锡烷基团参与自由基环化反应，生成内酯（55）。碳酸盐的形成随后通过Dieckmann缩合反应进行，最终构建A环内酯。甲基化于酯（56b）的α位，得到化合物（57），该化合物通过钠硼氢化物还原得到等摩尔的酮混合物（58a和58b）。最后，通过烯烃异构化、环氧化和酸介导的环氧化开环反应，得到目标天然产物（±）-梅里拉克松A（11）。这一合成路线总共需要17步，整体产率为10.1%。

2018年，Wang团队报道了一条合成（±）-梅里拉克松A（11）的路线，该路线以对称的双内酯作为起始材料，通过C?-对称的去对称化反应、Rh(I)-催化的分子内羟酰化反应以及Ti(III)-介导的还原自由基环化反应构建B和C环体系。合成从C?-对称的内酯（59）开始，通过亲核加成反应选择性地构建第一个立体中心。随后，羟基保护和多个官能团转化步骤得到烷基醛（60）。Rh(I)-催化的分子内羟酰化反应得到不饱和酮（61），完成B环的构建。化合物（61）经过环氧化、选择性1,2-加成和Crabbe烯烃同构化反应，得到烯烃片段（62）。随后，Cp?TiCl?/Zn催化的分子内环化反应引发串联的5-外-环化反应，构建C环骨架，得到二醇（64），同时伴随一个由产物（63）作为副产物。对二醇（64）的氧化还原反应得到中间体（65），并在此基础上进行三步反应，最终完成（±）-梅里拉克松A（11）的全合成。这一路线的最长线性步骤为15步。

2021年，Zhang团队报告了一种克级不对称全合成（-）-梅里拉克松A（11）的方法，该方法基于光化学脱饱和策略。他们的合成方法采用了新颖的光化学C-H活化方法，使得复杂分子框架的高效构建成为可能，并在13步内以23%的整体产率完成了（-）-梅里拉克松A（11）的克级不对称全合成。这一路线不仅实现了五个木兰烷骨架的高效合成，还成功完成了四种天然产物的全合成，其中四种是首次报道的全合成或首次不对称全合成。该方法从商业可得的（R）-pulegone（66）开始，通过Favorskii重排和酯基的α-烯丙基化反应，得到酯（67），进而构建C9位置的季碳中心。酯（67）通过选择性环氧化反应（mCPBA）进行立体选择性环氧化，随后在RuCl?/NaIO?条件下进行原位反应，引发氧化裂解双键、环氧化开环和内酯化反应，最终得到内酯（68），整体产率为77%。随后，通过一系列消除、选择性还原、氧化和1,2-加成反应，得到环化前体（69）。基于Cardena?和Siegel的突破性研究，他们提出五元环可能通过一种基于1,6-烯炔前体（69）的硼化环化策略构建。实验优化显示，在Pd(II)-催化的硼化环化级联反应中，使用Pd(OAc)?作为催化剂和B?(pin)?作为硼源，可高效构建五元环，最终得到二醇（70）。随后，通过光化学介导的脱饱和反应，将C环的双键转化为单键，最终在Ph?CO/NBS/HFIP/紫光LED条件下，得到烯烃（73），产率为82%。最后，通过一锅法的环氧化反应（mCPBA）在pTsOH存在下生成氧杂环烷（74），最终完成（-）-梅里拉克松A（11）的不对称全合成。此外，从同一中间体（73）出发，通过羟基异构化、烯丙基氧化和糖基化反应，还合成了（-）-majusanside（74）和（-）-梅里拉克松B（75），后者通过Markovnikov水合反应获得，并进一步通过分子内酯交换反应转化为（-）-anisactone B（76），再通过C7立体中心的构型异构化，最终得到（-）-anislactone A（77）。Zhang团队开发了一种独特的光化学脱饱和策略，用于高效且高度立体控制地合成五种木兰烷倍半萜类化合物。

2021年，Shenvi团队也报道了该天然产物的正式合成。该合成从并苯内酯（78）开始，通过1,4-共轭加成与并苯内酯阴离子（79）反应，生成环状加成物（80），并表现出优异的立体控制。这种立体选择性源于两个关键因素：（1）过渡态中烯烃的非共价相互作用；（2）锂离子的稳定螯合效应。生成的产物随后通过连续的烯醇硅醚形成和1,3-二羰基体系的甲基化反应，得到高级中间体（81）。随后，通过TiCl?催化的1,4-加成反应，得到甲基酮（82）。化合物（82）通过Pd-催化的硫酯 Heck 反应，随后进行选择性还原，得到三环（83）。最终，通过SmI?介导的自由基环化反应，完成关键的环化反应，得到化合物（84）。化合物（84）对应于Zhai团队在合成过程中得到的一个关键中间体。通过调整其合成方法，Shenvi团队成功地通过氧化、还原、环氧化和环氧化开环反应，以四步反应序列获得了（±）-梅里拉克松A（11）。

2017年，Yu团队从木兰树果实中分离出一种前所未有的笼状倍半萜类化合物Illisimonin A（15）。这一结构的特殊之处在于：（1）它包含一个独特的2-氧杂三环[3,3,0,1?,?]壬烷系统，以及高度张力的trans-五烯环体系；（2）包含七个连续的立体中心，其中三个为桥头季碳中心，四个为氧杂季碳中心；（3）高度氧化的结构，包括γ-内酯、半缩醛以及两个三级醇结构单元。如此复杂的结构无疑为合成化学家带来了巨大的挑战。在生理活性方面，Yu等人发现Illisimonin A（15）在SH-SY5Y细胞中表现出神经保护作用，能够对抗缺氧-葡萄糖剥夺（OGD）引起的细胞损伤。

2019年，Rychnovsky团队完成了Illisimonin A（15）的首次对映体全合成。该团队还通过高级中间体的对映体分离完成了不对称合成。他们的合成策略聚焦于三个关键转变，以解决构建trans-五烯环体系的核心挑战。硅键化的Diels-Alder反应高效地建立了cis-五烯双环骨架，随后通过一种立体特异性类型的III半宾卡尔重排反应，实现了关键的trans-五烯双环骨架的构建，最终通过铁催化C-H键氧化反应构建内酯环。合成从2-甲基-1,3-环戊二酮（85）开始，通过在烯醇化条件下进行对映选择性的醛醇反应，得到三级醇（87）的1.7:1 dr。随后，通过硅键化的环戊二烯与二烯体的Diels-Alder环加成反应，得到单一的对映体产物（±）-88，其对映选择性由硅环模板控制。因此，通过一步反应，完成了五个立体中心和两个环的构建。随后，将甲基酯还原，TBS保护新生成的初级醇，再将C10次级羟基氧化为酮，最终通过 Barton 方法生成乙烯碘化物。接着，乙烯碘化物进行锂-卤素交换，攻击DMF并进行原位还原，得到烯醇醇（±）-89。烯醇醇（±）-89通过衍生化与（S）-1-(1-萘基)乙基异氰酸酯，并通过柱层析分离，得到产物（91）的44%产率和91% ee，其对映体（90）的产率为39%和91% ee。随后，对（91）进行脱保护，再经过进一步转化，得到对映体富集的环氧化物（+）-92。在催化量的三氟乙酸存在下，环氧化物（+）-92进行III型半宾卡尔重排反应，得到产物（93）。经过构建两个相邻的季碳中心和一个trans-五烯单元，通过两步氧化和半缩醛形成反应，得到羧酸（94）。最后，使用White的Fe(S,S)PDP复合物和H?O?作为终端氧化剂，通过策略性的C-H氧化反应引入C4羟基并构建关键的内酯部分，完成目标分子的合成。整个全合成过程共进行了16步。

2023年，Kalesse团队报告了一种优雅的不对称全合成（-）-Illisimonin A（15）的方法。他们的合成方法采用了一种战略性的串联Nazarov/烯环化策略，以高效构建关键的螺环前体。随后，通过Ti(III)-介导的自由基环化反应和半宾卡尔重排反应，成功构建了天然产物的特征三环碳骨架。值得注意的是，这些关键转化与精确规划的C-H氧化反应相结合，系统地安装了分子中的密集氧化模式。该合成路线从文献报道的丙二烯醇（95）开始，经过六步高效转化得到环化前体（96）。96在B(C?F?)?催化下进行串联的Nazarov/烯环化反应，生成螺环核心（97），随后通过KHMDS/P(OEt)?/O?条件下的α-羟基化反应，得到相应的α-羟基酮。这一中间体随后与氯硅烷衍生物（98）进行亲核取代，并在LDA介导的环化/脱质子化序列中生成高级中间体（99）。化合物（99）在MTBE中与MeMgCl进行分子内亲核取代，得到环氧（100），产率为76%。随后，环氧（100）在酸性条件下进行环氧开环反应，TES脱保护，醛还原，以及二醇的保护（Ph?SiCl?），得到环戊烯酮（101）。通过Cp?TiCl?/Zn介导的自由基环化反应，最终完成（-）-Illisimonin A（15）的不对称全合成。这一路线共进行了28步，成功构建了该分子的特征三环结构。

2023年，Zhang团队报告了对三种笼状木兰烷倍半萜类化合物（亨利拉克松C（146）、11-O-脱苯基斯塔希隆素（9）和梅里拉克松A（11））的多样化全合成。他们通过阳离子环化反应和1,5-HAT快速构建了15碳的三环核心，随后通过路易斯酸介导的骨架多样化反应，将这一共同中间体转化为三种不同的三环前体，并通过后期氧化态调整完成三种不同笼状倍半萜类化合物的合成。该合成从商业可得的酯（147）开始，通过烷基化和环氧化反应得到环化前体（148），随后通过阳离子环化反应快速构建关键中间体（149）。经过立体特异性还原C7酮基，中间体（150）在PIDA/I?介导的光化学条件下进行1,5-HAT，得到关键的环化前体（151）。通过系统筛选不同的路易斯酸和溶剂，他们最终确定了在不同条件下THF环开环可导致不同氧化态的中间体。通过筛选，他们找到了三种优化的参数集，以实现选择性产物的生成：在乙酸酐溶剂中使用TMSOTf作为路易斯酸，并加入BINAP添加剂，得到化合物（151）的61%产率。在二氯甲烷中使用BF?·Et?O作为路易斯酸，并使用9当量的乙酸酐，得到化合物（152）的90%产率。使用Bi(OTf)?催化，在Ac?O/HOAc（1:1）条件下，得到化合物（153）的50%产率。从这三个关键中间体出发，他们建立了不同的合成路径，以完成天然产物家族的全合成，这表明了核心结构的灵活性。首先，化合物（151）通过Baeyer-Villiger氧化反应在烯丙位得到内酯（153），随后通过Davis氧化反应安装C10羟基，得到中间体（151）；最终通过Co(acac)?/PhSiH?/O?介导的水合反应完成亨利拉克松C（146）的全合成。从关键中间体（153）出发，通过钠甲氧基化反应和Davis氧化反应，立体特异性地引入C10氧化态，随后进行PCC氧化反应，选择性地氧化C7的次级醇，得到化合物（158），再通过Mukaiyama水合反应得到天然产物11-O-脱苯基斯塔希隆素（9）和化合物（159）的2:1比例。11-O-脱苯基斯塔希隆素（9）通过PCC氧化反应，随后使用质子海绵进行逆Dieckmann重排反应，得到C10差异异构体（73）和epi-73，产率分别为55%和36%。值得注意的是，主要重排产物（73）对应于他们团队合成梅里拉克松A（11）的已知关键中间体，进一步验证了这一转化的策略性。这些结果首次实验验证了木兰烷类化合物中从allo-樟脑到anislactone型倍半萜的生物合成互变假说。同时，从关键中间体（152）出发，通过KMnO?介导的二羟基化反应安装四个羟基，并通过Swern氧化反应完成3-氧代伪安息烷（157）的全合成。Zhang团队从一个共同的15碳基础骨架出发，通过路易斯酸促进的环系重排反应，完成了三种不同骨架的笼状木兰烷倍半萜的全合成。

长叶烷型笼状倍半萜类化合物的全合成研究同样取得了显著进展。长叶烷型倍半萜如长叶醇（161）和（ent）-长叶烷（162）均具有高度拥挤的骨架和官能团，其结构特征包括一个嵌入体系中的独特环丁烷基团，形成高度张力的桥接环体系。这一结构包含桥头的季碳中心，并且骨架容易发生重排反应。因此，从合成的角度来看，这些分子构成了重大挑战。

2022年，Sarpong团队采用“功能化樟脑策略”实现了九种长叶烷型倍半萜的统一全合成。他们保留了骨架的复杂性，并通过后期的多样化实现了多个衍生物的合成。功能化樟脑类衍生物的合成首先以（S）-carvone（173）开始，随后进行MHAT反应生成共同中间体。最后，通过后期的C-H功能化，实现了长叶烷型倍半萜的全合成。作者首先尝试了长叶醇（161）的合成。从（S）-carvone（173）开始，使用mCPBA进行环氧化，随后在Ti(III)-介导的还原环化反应中得到[3.1.1]桥环（174）。随后，通过半宾卡尔重排反应得到樟脑型化合物（175）。化合物（176）在TEMPO氧化下转化为樟脑衍生物（176），随后与片段（177）进行Wittig反应，最终在NaHMDS/(PhO)?SO?条件下高效转化为所需的烯醇酯（178）。在Fe–H引发下，酯（178）生成一个三级碳自由基，随后与烯醇酯环化，得到产物（179）。随后，通过还原和选择性氧化，将（179）转化为长叶醇（161）。整个合成过程共进行了9步，以33%的整体产率在克级规模上完成了长叶醇（161）的全合成。随后，后期的C-H氧化反应使得该系列的多个天然产物得以集体合成。这项研究提供了一种构建高度张力笼状分子的新策略，并展示了C-H功能化在天然产物衍生中的巨大潜力。

2024年，Sarpong团队进一步开发了一种创新的远程C8-H烷基化方法，通过分子内氢原子转移（HAT）实现。这一序列中的关键步骤利用了樟脑衍生的氨基腈（181）。在光化学催化下，（181）生成氮中心自由基（182b），随后在C8位进行1,5-HAT，得到关键的C8碳自由基中间体（182c）。通过烷基化（182c）得到加成物（183），最终成功合成了多个笼状倍半萜。这一方法从商业可得的（S）-樟脑（184）开始，通过Strecker反应得到氨基腈（185）。随后，C-H烷基化反应得到酮（186），再通过酸介导的逆Strecker反应，得到关键的二酮中间体（187）的优异产率。通过化学选择性的1,2-加成和随后的羟基消除，得到化合物（188）。在4CzIPN/TripSH/蓝光LED照射下，化合物（188）进行单电子氧化，生成一个羰基α-自由基，随后参与6-外-三环环化反应。这一创新方法最终在7步内实现了copacamphor（180）的最短合成路线。基于之前的合成工作，他们通过类似的转化，从中间体（187）出发，完成了六步的长叶烷型倍半萜长叶醇（162）的合成。值得注意的是，他们之前的路线从（S）-carvone（171）出发，需要九步才能获得该倍半萜。当前的方法从（S）-樟脑（184）出发，仅需六步，进一步展示了分子内HAT介导的远程C8-H烷基化方法的显著效果。通过类似的转化，中间体（187）的酮基被转化为乙烯乙酸酯（190）。随后，通过MHAT还原环化和酸催化水解，最终得到另一个笼状倍半萜长叶醇（161）。总之，该团队采用源自樟脑的氨基腈，通过可见光光催化生成氮中心自由基，这些自由基在C8位引发1,5-HAT，生成C8碳自由基，再与MVK（甲基乙烯酮）反应生成C8-烷基化产物。这种方法为copacamphor（180）、长叶醇（162）和长叶烷（161）的全合成提供了一种简洁且统一的途径。

在长叶烷型倍半萜的合成中，Takatori团队在2019年报告了（±）-marsupellins A和B（165和166）以及（±）-醋酸酯长叶烷（171）和（±）-9-醋酸酯长叶烷醇（172）的全合成。该团队成功构建了基础的笼状骨架，通过关键的分子内Diels-Alder反应和Ti(III)-介导的自由基环化反应。随后的氧化态调整和官能团转化使得多个长叶烷型倍半萜的合成成为可能。该合成从他们之前报道的化合物（194）开始，通过Wittig烯丙基化和碘化反应得到碘化片段（195）。随后的Negishi偶联反应构建了环加成前体（196）。化合物（196）与BF?·Et?O反应引发Diels-Alder反应，随后加入TMSCN进行一步反应引入氰基基团。最终酸化得到氰基取代的化合物（198）。三级羟基随后被甲磺酸化，并进行双键环氧化，得到环化前体（199）。在Cp?TiI介导下，（199）进行自由基环化反应，完成C1-C6键的构建，成功生成三环笼状骨架（200）。随后，化合物（200）通过六个简单转化——DMP氧化、Wittig烯丙基化、氰基还原、羟基乙酰化和烯丙基氧化，得到9-乙酰氧基-3-epi-marsupellol（201）。通过IBX氧化（201）得到醋酸酯长叶烷（171），再通过NaBH?还原得到9-乙酰氧基长叶烷醇（151）。从醋酸酯长叶烷（171）出发，Pd/C催化的氢化反应和乙酰水解反应得到长叶烷B（166）。随后，通过自由基氧化反应成功完成长叶烷A（165）的全合成。通过策略性地早期引入氰基基团以延长碳骨架，结合Ti(III)-介导的自由基环化反应，研究人员成功构建了C7的全碳季碳中心和高度张力的笼状三环[5.4.0.02,?]十一烷骨架。这一精巧的方法使得多个长叶烷家族的倍半萜得以高效合成，展示了显著的合成创新。

2024年，She团队报告了对四种长叶烷家族倍半萜的全合成，包括（±）-醋酸酯长叶烷（171）、（±）-长叶烷A（165）、B（166）和D（168）。该合成以cis-6/7双环体系为起点，通过Ti介导的还原环化反应和半宾卡尔重排反应，战略性地构建了C7桥头季碳中心和关键的三环骨架。这一创新序列有效解决了桥接环体系的立体化学挑战。合成从已知化合物（202）开始，该化合物在K?OsO?/NMO条件下经过选择性二羟基化反应，得到化合物（203），其中C3羟基被选择性保护为TBS醚。随后，通过Corey-Chaycovsky反应，在NaH/Me?SI条件下生成环氧，同时C3位的硅基团迁移至C2位，并在DMP氧化条件下得到化合物（204）。在Cp?TiCl?/Mn条件下，环氧（204）进行环开反应，生成C7三级碳自由基，随后与羰基基团发生亲核加成，得到环化产物（205）。化合物（205）随后经过MOM保护、脱硅基和甲磺酸化反应，得到中间体（206）。通过系统优化，团队发现使用NaH处理（206）可以诱导关键的半宾卡尔重排反应，构建所需的笼状三环[5.4.0.02,?]十一烷骨架（207）。最终，通过羰基烯丙基化、烯丙基氧化和IBX氧化反应，将（208）转化为酮。从（208）出发，通过Pd/C催化的氢化反应和MOM脱保护反应，得到天然产物长叶烷B（166）。随后，通过Takatori报道的路线，进一步转化得到长叶烷A（165）。此外，（208）在HCl介导下脱保护并乙酰化，得到醋酸酯长叶烷（171）。醋酸酯长叶烷（171）还可以通过乙酰保护、羰基的α-硒化以及氧化消除反应从（209）中合成。在H?O?/KOH条件下，醋酸酯长叶烷（171）进行环氧化和酯水解反应，得到半缩醛中间体（210），最终通过乙酰化完成长叶烷D（168）的首次全合成。通过Ti(III)-介导的还原环化反应和半宾卡尔重排反应，成功构建了特征性的笼状三环[5.4.0.02,?]十一烷骨架。这一创新方法为合成长叶烷型倍半萜提供了广泛的应用平台。

在Artemisia atrovirens和Daphne penicillata中发现的笼状倍半萜的全合成研究也取得了重要进展。Artatrovirenol A（211）和B（212）是两种新型的倍半萜，具有复杂的四环笼状骨架，由Chen团队在2020年从Artemisia atrovirens中分离得到。这些化合物具有独特的五环5/5/6/5/5结构（Artatrovirenol A）和四环5/5/6/5框架（Artatrovirenol B）。值得注意的是，它们代表了首次在Artemisia物种中发现的四环[5.3.1.1?,11].01,?]十二烷骨架。Artatrovirenol A（211）在人类肝癌细胞系（HepG2、SMMC-7721、Huh7）中表现出显著的细胞毒性。另一个具有这一独特骨架的代表是Daphnenoid A（213），由Song团队通过分子网络方法从药用植物Daphne penicillata中分离得到，该化合物具有独特的笼状四环[5.3.2.01,?].0?,11]十二烷骨架。因此，探索这类具有复杂笼状骨架的倍半萜的合成无疑将激发新的化学和合成策略的发现。

2023年，Zhu团队报告了（-）-Artatrovirenol A（211）的首次对映选择性全合成。该合成路线具有五个关键转化：（1）不对称的Diels-Alder反应；（2）对映选择性的Mukaiyama-Michael加成；（3）分子内de Mayo [2+2]光环加成/逆醛醇序列；（4）路易斯酸介导的分子内环氧开环反应；（5）Chugaev消除反应。这一创新策略成功构建了（-）-Artatrovirenol A（211）的复杂五环骨架，并实现了精确的立体控制。合成从二烯体（214）开始，该二烯体在手性氧杂硼烷基催化剂介导下与二烯体（215）发生不对称的Diels-Alder反应。随后，通过六步简单转化，包括酮基还原、内酯化、TBS脱保护、甲磺酸化、Finkelstein碘化/消除反应和烯醇硅烷化，得到化合物（216）。在TESOTf催化下，片段（216）和（217）进行Mukaiyama-Michael加成反应，得到cis-融合的5,6-内酯（218），其对映选择性（>15:1 dr）表现出色。化合物（218）随后经历五步序列，包括烯烃异构化、TBS脱保护、Jones氧化、MOM保护和环氧化反应，得到环氧（219）。在光化学条件下，化合物（219）进行所需的de Mayo [2+2]环加成反应，得到产物（220）。随后，化合物（220）与TMSBr反应，引发三个并发转化：MOM脱保护、逆醛醇裂解和环氧环开，生成中间体（221）。DBU介导的环氧氧化反应得到化合物（222）。随后，对C9酮基进行选择性还原。紧接着，