基于真实世界数据与肝脏类器官模型揭示塞瑞替尼与布洛芬协同肝毒性机制

本研究发现ALK抑制剂塞瑞替尼（ceritinib）与布洛芬（ibuprofen）联用会通过抑制CYP3A4代谢酶产生协同肝毒性（DILI）。研究创新性地整合FAERS真实世界数据与肝脏类器官模型，为临床安全用药提供重要警示，特别提示NSAIDs与靶向药物联用时的肝损伤风险需引起高度重视。

　　

研究亮点

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  基于FAERS的真实世界数据显示塞瑞替尼联合用药比单药治疗更易引发药物性肝损伤（DILI）
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  塞瑞替尼与布洛芬联用表现出最强的肝毒性关联信号（报告比值比ROR=12.01）
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  肝脏类器官验证证实塞瑞替尼-布洛芬组合具有协同肝毒性作用
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  布洛芬可能通过抑制CYP3A4活性加剧塞瑞替尼的肝毒性

局限性

尽管本研究提供了有价值的见解，但仍存在若干局限性。首先，基于FAERS的药物警戒分析存在报告不足、报告偏倚和临床信息不完整的问题。使用塞瑞替尼的患者通常服用多种药物，可能存在适应症偏倚。为缓解此问题，我们进行了不成比例分析并将塞瑞替尼-布洛芬与塞瑞替尼-对乙酰氨基酚作为内部参照进行比较。然而，这些混杂因素无法完全排除。

结论

本研究通过FAERS分析发现，与单药治疗相比，塞瑞替尼联合疗法更易诱发DILI，其中塞瑞替尼-布洛芬组合与DILI的相关性最强。我们选择布洛芬和对乙酰氨基酚进行后续联合研究，两种药物组合在类器官中均表现出协同肝毒性，且塞瑞替尼-布洛芬的组合效应更为显著。从机制上讲，布洛芬可能通过抑制CYP3A4活性来加剧塞瑞替尼诱导的肝毒性。