综述：哮喘的免疫疗法

《Cellular & Molecular Immunology》：Immunotherapy for asthma

本综述系统阐述了哮喘的不同内型分型（T2high和T2low）及其免疫学机制，并全面梳理了过敏原特异性免疫疗法（AIT）和各类生物制剂（如抗IgE、抗IL-5/5R、抗IL-4Rα、抗TSLP等）的作用机制与临床疗效。文章还展望了CAR-T细胞疗法等新兴策略，强调了基于内型的个体化精准治疗是未来哮喘管理的发展方向，为改善难治性哮喘患者的预后提供了重要见解。

　　

哮喘的异质性

哮喘是一种影响全球约2.6亿人的慢性气道炎症性疾病，其发病机制复杂且具有高度异质性。根据免疫机制的不同，哮喘主要可分为2型高（T2_high）和2型低（T2_low）两种内型。T2_high哮喘主要由2型免疫反应驱动，涉及Th2细胞和2型固有淋巴细胞（ILC2s）产生白细胞介素4（IL-4）、IL-5、IL-13等细胞因子，导致嗜酸性粒细胞增多、免疫球蛋白E（IgE）产生、气道高反应性（BHR）和黏液高分泌等特征。相反，T2_low哮喘则与中性粒细胞炎症、Th1/Th17反应相关，且对皮质类固醇的治疗反应较差。

T2_high哮喘的免疫学机制

在T2_high哮喘中，气道上皮细胞扮演了核心角色。它们不仅是物理屏障，还能主动分泌警报素，如胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、IL-33、IL-25和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这些警报素能够招募并激活树突状细胞（DCs）、ILC2s等免疫细胞。活化的DC迁移至引流淋巴结，诱导初始T细胞分化为致病性Th2细胞。Th2细胞产生的大量2型细胞因子是哮喘病理特征的关键执行者：IL-5促进嗜酸性粒细胞的生成、募集和存活；IL-4和IL-13调控IgE产生、黏液化生和气道高反应性；IL-9则促进肥大细胞存活增殖并参与气道高反应性。

T2_low哮喘的免疫学机制

T2_low哮喘的病理生理学尚不完全清楚，但研究表明其涉及炎症小体的激活以及Th1和Th17细胞。患者痰液中常可检测到高水平的IL-1β和中性粒细胞。干扰素-γ（IFN-γ）和IL-17相关的基因特征与炎症加重、气道阻力增加及对吸入性皮质类固醇反应降低有关。有趣的是，通常与T2_high哮喘相关的警报素TSLP，也被发现在T2_low哮喘患者气道中表达，并可能通过促进Th17细胞极化驱动中性粒细胞性哮喘。

哮喘的免疫疗法

过敏原特异性免疫疗法（AIT）

AIT是通过长期重复给予高剂量过敏原，诱导机体产生免疫耐受的治疗方法。其作用机制包括：上调抑制性FcγRIIb受体，从而抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒；诱导产生IL-10的调节性树突状细胞，进而促进过敏原特异性调节性T细胞（Treg）和调节性B细胞（Breg）的生成与功能。Treg通过分泌IL-10、IL-35、转化生长因子-β（TGF-β）等抑制性细胞因子，以及高表达程序性死亡蛋白-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）等抑制性分子发挥作用。同时，AIT还能促进B细胞发生IgG4（由IL-10诱导）和IgA（由TGF-β诱导）类别转换，这些“封闭抗体”可竞争性结合过敏原，阻断IgE介导的效应细胞激活。近年研究发现，AIT还能影响固有免疫细胞，如诱导具有抗炎特性的KLRG1⁺IL-10⁺ ILC2s，改变单核/树突状细胞亚群比例，甚至可能通过诱导训练免疫产生长期获益。

生物制剂在哮喘管理中的应用

对于AIT疗效不佳或无过敏征象的难治性哮喘患者，生物制剂提供了重要的治疗选择。

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  靶向IgE：奥马珠单抗（Omalizumab）是首个用于哮喘的生物制剂，通过结合IgE，阻止其与效应细胞（如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、浆细胞样树突状细胞pDCs）表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）结合，从而降低游离IgE水平和FcεRI表达。它不仅能改善哮喘症状、减少急性发作和激素用量，还能恢复pDCs的抗病毒（I型干扰素产生）和免疫调节（诱导Treg）功能。
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  靶向IL-5通路：美泊利珠单抗（Mepolizumab）和瑞利珠单抗（Reslizumab）直接靶向IL-5，而贝那利珠单抗（Benralizumab）则靶向IL-5受体（IL-5R），通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）快速耗竭嗜酸性粒细胞。这些药物能显著减少严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者的急性发作和口服糖皮质激素用量，甚至改善气道黏液栓。
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  靶向IL-4/IL-13通路：杜匹鲁单抗（Dupilumab）是一种靶向IL-4受体α（IL-4Rα）的单抗，可同时阻断IL-4和IL-13的信号传导。它在T2_high哮喘患者中显示出卓越的疗效，能改善肺功能、减少急性发作，且对嗜酸性粒细胞计数不同的患者均有效，并显示出对黏液栓的改善作用。
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  靶向警报素：替泽奇单抗（Tezepelumab）是一种抗TSLP的单抗。TSLP是上皮细胞来源的关键警报素，在T2_high和T2_low哮喘中均发挥作用。替泽奇单抗能显著降低各类严重不受控哮喘患者的急性发作率，改善肺功能，并减少气道嗜酸性粒细胞浸润和黏液栓，显示出广谱的治疗潜力。针对IL-33/ST2轴的单抗（如阿斯特格利单抗/Astegolimab）也在研发中，初步数据显示其对血嗜酸性粒细胞计数较低的患者可能尤其有益。

未来展望：CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为哮喘的根治带来了希望。临床前研究显示，靶向表达IL-5R的嗜酸性粒细胞的CAR-T细胞，不仅能有效清除嗜酸性粒细胞，还能持续分泌一种可阻断IL-4Rα信号的IL-4突变蛋白，从而同时实现抗IL-5/IL-4/IL-13的多重效果。单次输注此类经过基因编辑（如利用CRISPR技术敲除特定基因以增强干细胞特性并避免化疗预处理）的CAR-T细胞，能在哮喘小鼠模型中诱导长达一年的疾病缓解。尽管将CAR-T疗法应用于哮喘等非致命性炎症疾病仍面临挑战（如预处理方案的安全性），但这一策略代表了未来哮喘免疫治疗的一个革命性方向。

结论

随着对哮喘内型认识的深入，个体化的免疫治疗策略正日益丰富。AIT和各类生物制剂已显著改善了众多哮喘患者的生活质量。未来的研究方向包括探索AIT与生物制剂的联合疗法、开发针对T2_low哮喘的有效靶点、延长生物制剂的给药间隔以提升患者依从性，以及推动CAR-T等新型细胞疗法向临床转化。同时，将已在哮喘中取得成功的生物制剂（如杜匹鲁单抗、替泽奇单抗）拓展应用于其他具有2型炎症特征的疾病（如慢性阻塞性肺疾病COPD），也展现出广阔前景。然而，对低龄儿童哮喘的诊断和治疗仍是当前面临的挑战，需要更多针对该年龄段的临床研究。