与乳酰化相关的基因CALM1通过重塑免疫微环境促进主动脉夹层的发生：来自生物信息学和临床证据的见解

《Journal of Inflammation Research》：Lactylation-Related Gene CALM1 Promotes Aortic Dissection via Immune Microenvironment Remodeling: Insights from Bioinformatics and Clinical Evidence

主动脉夹层（AD）的乳酸化相关基因及免疫微环境研究：通过整合GEO数据集和单细胞测序，鉴定出CALM1、PARP1、PTBP1为AD中乳酸化调控的关键基因，其中CALM1在临床样本中显著差异（AUC=0.93），并与免疫细胞浸润模式密切相关。单细胞分析显示AD患者纤维母细胞、平滑肌细胞乳酸化水平显著升高。分子对接验证了PRENYLAMINE对CALM1的潜在靶向作用。

　　### 乳酸化修饰与主动脉夹层病理机制的深入探索

主动脉夹层（Aortic Dissection, AD）是一种危及生命的严重心血管疾病，其特征是主动脉内膜破裂，导致血液进入中层，形成真假腔。这种病理变化不仅会引发血管结构的破坏，还可能造成致命性的并发症，如器官缺血、出血等。AD的高发病率和高死亡率使其成为心血管疾病研究中的重要课题。近年来，随着对AD发病机制的不断深入，研究者逐渐认识到炎症反应在AD发展中的核心作用。免疫细胞的侵入、蛋白酶的释放以及氧化应激的增加，共同推动了AD的病理进程。然而，尽管在临床治疗方面取得了一定进展，AD仍然缺乏明确的分子标志物，这使得早期诊断和精准治疗面临巨大挑战。

在此背景下，乳酸化（lactylation）作为一种新兴的蛋白质翻译后修饰方式，逐渐引起了科学界的关注。乳酸化指的是乳酸分子通过特定酶的作用，连接到赖氨酸残基上，从而改变蛋白质的电荷、结构和功能。这种修饰不仅影响细胞代谢，还与多种疾病的发生发展密切相关。例如，在肿瘤生物学中，乳酸化被发现能够调控细胞增殖、侵袭和转移等关键过程。而在心血管疾病领域，乳酸化被认为与炎症反应和免疫调节密切相关，其对免疫细胞功能的影响可能成为AD研究的新方向。

本研究旨在探讨乳酸化相关基因在AD病理过程中的作用，特别是其与免疫细胞浸润之间的关系。通过整合两个来自GEO数据库的AD相关转录组数据集（GSE52093和GSE98770），我们识别出与乳酸化显著相关的基因，并进一步分析其在AD患者与健康个体之间的表达差异。此外，我们还利用单细胞测序技术，比较了AD患者与健康个体中不同免疫细胞类型的乳酸化水平，揭示了乳酸化在AD微环境中可能存在的调控网络。

研究结果表明，CALM1、PARP1和PTBP1这三种基因在AD中表现出显著的乳酸化相关性。其中，CALM1在AD患者中表达水平显著降低，而PARP1和PTBP1则呈现上调趋势。进一步的功能分析显示，这些基因与免疫细胞浸润模式存在紧密联系，尤其是与CD8阳性T细胞、M1巨噬细胞等的浸润程度密切相关。这表明乳酸化修饰可能通过影响免疫细胞的功能，进而参与AD的发病机制。

在临床样本验证过程中，我们通过RT-qPCR技术检测了这三种基因在AD患者与正常对照组中的表达水平。结果显示，CALM1在AD患者的主动脉组织中表达显著下调，而PARP1和PTBP1的表达水平未见明显差异。这一发现提示，CALM1可能是AD诊断中具有潜力的生物标志物，而PARP1和PTBP1的作用可能需要更深入的实验验证。

为了进一步探究乳酸化修饰与AD之间的潜在治疗联系，我们利用药物-基因互作数据库（DGIdb）预测了针对关键生物标志物CALM1的潜在治疗药物，并选择了评分最高的PRENYLAMINE进行分子对接实验。结果显示，PRENYLAMINE与CALM1的结合能为-6.6 kcal/mol，表明其具有较高的结合亲和力和稳定性，为AD的靶向治疗提供了新的思路。

此外，研究还发现，在AD患者的主动脉组织中，乳酸化水平显著升高，尤其是在成纤维细胞、平滑肌细胞和髓系细胞中。这表明乳酸化可能在AD的免疫微环境中扮演重要角色，其对免疫细胞的调控作用可能与炎症反应和免疫失衡密切相关。然而，目前仍需进一步的功能实验来验证这些分子机制的细节。

综上所述，本研究不仅揭示了乳酸化修饰在AD中的潜在作用，还通过整合多组学数据，为AD的早期诊断和靶向治疗提供了新的理论依据和实验支持。研究结果表明，CALM1可能是一个具有诊断价值的乳酸化相关基因，而PARP1和PTBP1则可能在AD的免疫调控过程中发挥重要作用。未来的研究需要进一步验证这些基因的具体功能，并探索其在AD治疗中的应用潜力。通过深入理解乳酸化修饰在AD中的作用机制，我们有望为这一严重疾病提供更有效的诊断工具和治疗策略。