碱性磷酸酶活性及中性粒细胞与淋巴细胞比例的动态变化在预测非小细胞肺癌患者新辅助免疫化疗疗效中的价值

《Journal of Inflammation Research》：The Value of Dynamic of Alkaline Phosphatase and Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Predicting the Efficacy of Neoadjuvant Immunochemotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer

动态外周血指标dNLR和dALP可有效预测非小细胞肺癌患者新辅助免疫化疗后的病理完全缓解率及无事件生存期，并构建了包含四项变量的临床预测模型，AUC达0.745，经内部验证和决策曲线分析显示临床应用价值。

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，免疫治疗的进展为患者带来了新的希望，尤其是术前免疫化疗的联合应用。然而，目前仍缺乏一种可靠且便捷的标志物，用于识别那些可能从术前免疫化疗中获益的患者。现有的静态生物标志物，如程序性死亡配体1（PD-L1）表达和肿瘤突变负荷（TMB），虽然被广泛用于预测免疫治疗效果，但它们依赖于组织样本，并且容易受到临床样本技术和质量的影响。因此，这些标志物在预测术前免疫化疗疗效方面的准确性仍有待提高。在此背景下，动态生物标志物因其能够反映治疗过程中免疫微环境的变化而受到越来越多的关注。

本研究旨在评估动态外周血标志物在预测NSCLC患者接受术前免疫化疗后的病理完全缓解（pCR）及生存结果方面的价值。通过回顾性分析，研究团队收集了113名NSCLC患者的临床病理数据，以及治疗前后外周血实验室检测结果。利用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）算法筛选出具有预测价值的动态外周血标志物，并进一步通过逻辑回归模型进行验证。最终构建了一个包含动态中性粒细胞与淋巴细胞比值（dNLR）、动态碱性磷酸酶（dALP）、肿瘤分化程度和吸烟史的预测模型，该模型以诺莫图的形式呈现，能够直观地预测患者达到pCR的概率。研究结果表明，该模型具有良好的预测性能，其曲线下面积（AUC）为0.745，并且在内部验证中保持了较高的稳定性（AUC均值为0.728，95%置信区间为0.686–0.749）。此外，生存分析显示，达到pCR的患者具有显著更好的无事件生存期（EFS），而dALP和dNLR水平较低的患者也表现出更优的EFS。

在临床实践中，PD-L1和TMB等静态标志物虽然在一定程度上能够预测免疫治疗的效果，但它们的检测需要依赖于组织样本，且受到样本质量和检测技术的影响。相比之下，动态外周血标志物不仅更易于获取，而且可以在治疗过程中进行连续监测，从而更全面地反映免疫微环境的变化。近年来，一些研究发现，这些动态变化能够作为预测NSCLC免疫治疗疗效的重要指标。例如，动态中性粒细胞与淋巴细胞比值（dNLR）已被证明可以有效预测病理反应和长期生存优势，尤其在那些ctDNA检测结果不可靠的早期患者中，dNLR能够作为重要的补充指标。然而，目前尚无基于动态生物标志物的临床预测模型，因此本研究尝试通过整合dNLR和dALP等动态指标，构建一个具有实际应用价值的预测模型。

在研究方法上，本研究采用了严格的两阶段特征选择策略。首先，通过LASSO算法筛选出具有预测价值的高维变量，随后再利用逻辑回归模型进一步验证这些变量的独立预测能力。研究团队发现，dALP和dNLR是pCR的独立预测因素，而吸烟史和肿瘤分化程度也具有显著的预测作用。此外，研究团队还开发了一个基于这些指标的动态诺莫图，并通过Web平台实现其在线应用，便于临床医生在实际诊疗中使用。该诺莫图的预测性能得到了ROC曲线分析的验证，AUC值达到0.745，表明其具有较高的诊断准确性。同时，通过Bootstrap重采样进行的内部验证也显示，该模型的稳定性良好，AUC值范围在0.72到0.75之间。

在生存分析方面，研究团队发现，dALP和dNLR水平较低的患者具有更好的EFS。具体而言，dALP低值组的EFS显著优于高值组，dNLR低值组的EFS也明显优于高值组。这些结果进一步支持了动态生物标志物在预测免疫治疗疗效和长期预后方面的潜力。值得注意的是，在12个月的地标分析中，dALP的预测效果并不显著，这可能与样本量较小有关。而dNLR在6个月和12个月的地标分析中均表现出良好的预测能力，表明其在评估短期治疗反应和长期预后方面具有更高的价值。

从生物学角度来看，dALP和dNLR的变化可能反映了免疫系统对治疗的响应情况。碱性磷酸酶（ALP）在多种生理过程中发挥作用，包括骨骼形成和肝脏功能。然而，ALP水平的升高并不总是与特定的肿瘤部位相关，有时也可能出现在没有骨或肝转移的患者中。研究表明，ALP水平的下降可能与治疗后的免疫反应增强有关，而dALP作为治疗前后ALP水平的差异，可能能够更准确地反映免疫治疗的效果。此外，ALP可能通过水解细胞外的ATP/ADP为AMP和腺苷，从而间接影响抗肿瘤T细胞的功能。腺苷被认为能够抑制抗肿瘤免疫反应，因此低dALP可能意味着免疫系统对治疗的响应更为积极。

中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是另一个重要的动态生物标志物，其水平的变化可能与肿瘤的免疫微环境密切相关。中性粒细胞在肿瘤微环境中发挥着关键作用，它们不仅促进肿瘤的生长和转移，还可能抑制抗肿瘤免疫反应。而淋巴细胞，尤其是肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs），通常与较好的临床预后相关。因此，NLR的变化可能反映了肿瘤微环境中免疫细胞的动态平衡。在本研究中，dNLR作为治疗前后NLR水平的差异，被证实是pCR的独立预测因素。同时，dNLR低值组的EFS显著优于高值组，这表明dNLR不仅能够预测治疗反应，还能够作为长期预后的指标。

尽管本研究取得了积极的成果，但仍然存在一些局限性。首先，作为一项单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能导致一定的选择偏差和模型过拟合。其次，研究队列中男性患者占比较高，且以鳞状细胞癌为主，这可能限制了研究结果在女性患者和非鳞状细胞癌亚型中的推广价值。此外，由于缺乏PD-L1、TMB和微卫星不稳定性（MSI）等静态生物标志物的数据，研究团队无法进一步探讨这些标志物与动态指标之间的相互作用。因此，未来的研究需要更大规模的前瞻性多中心试验，以验证这些动态标志物的临床可靠性，并探索其与现有静态标志物的整合应用。

总的来说，本研究发现，dALP和dNLR作为动态外周血标志物，能够有效预测NSCLC患者接受术前免疫化疗后的病理完全缓解情况和生存结果。通过构建基于这些指标的诺莫图模型，研究团队提供了一种新的工具，用于帮助临床医生在治疗前更准确地评估患者的预后。这种动态标志物的应用不仅提高了预测的准确性，还为个体化治疗提供了重要的依据。然而，由于样本量较小以及缺乏更全面的临床数据，这些结果仍需在更大规模的研究中进行验证。未来的研究可以进一步探索dALP和dNLR与其他动态标志物的联合应用，以提高预测模型的整体性能。此外，随着生物标志物研究的深入，动态指标与静态指标的结合可能成为精准医疗的重要方向。