PD-L1 x 4-1BB双特异性抗体的同时分泌能够提升分泌CD19特异性T细胞接合分子的STAb-T细胞的抗白血病疗效

《OncoImmunology》：Simultaneous secretion of a PD-L1 x 4-1BB bispecific antibody improves antileukemic efficacy of STAb-T cells secreting a CD19-specific T-cell engager

本研究提出一种新型STAb-T细胞疗法，通过共分泌CD19×CD3双特异性抗体（TCE）和PD-L1×4-1BB双特异性抗体（阻断PD-1/PD-L1通路并共刺激4-1BB），显著增强对B-ALL的疗效。实验显示，该组合疗法在体外和体内均能协同抑制白血病细胞增殖，延长T细胞存留，并通过阻断免疫抑制信号通路降低复发风险。研究证实PD-L1×4-1BB的加入可弥补TCE的不足，提高低效比例下的抗肿瘤效果，为血液学和实体瘤免疫治疗提供了新思路。

　　免疫疗法在癌症治疗领域取得了突破性进展，尤其是在治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤方面，CAR-T细胞和双特异性T细胞衔接分子（TCE）的使用显著提升了疗效。然而，尽管这些疗法在某些情况下表现优异，但高复发率仍然是一个重大挑战。为了解决这一问题，科学家们正在探索新的免疫疗法策略，其中STAb-T细胞免疫疗法显示出巨大的潜力。STAb-T细胞疗法的核心在于能够同时招募多克隆T细胞并持续释放双特异性抗体，这种策略有望提高治疗效果并减少复发。

STAb-T细胞疗法基于T细胞的改造，使其在体内分泌针对肿瘤相关抗原（TAA）和CD3的双特异性抗体，这些抗体能够引导T细胞识别并攻击肿瘤细胞。相较于系统性给药的双特异性抗体，STAb-T细胞可以提供更长期的抗体释放，从而克服小分子抗体在血液中快速清除的问题。此外，这种分泌方式使得T细胞能够通过双特异性抗体与肿瘤细胞结合，不仅激活T细胞的杀伤功能，还能增强T细胞在体内的持久性，这在抗肿瘤免疫反应中至关重要。

在这一研究中，科学家们提出了一种新的STAb-T细胞疗法，该疗法基于同时分泌两种双特异性抗体：CD19 × CD3 TCE和PD-L1 × 4-1BB bsAb。CD19 × CD3 TCE能够引导T细胞识别并攻击表达CD19的肿瘤细胞，而PD-L1 × 4-1BB bsAb则能够阻断PD-1/PD-L1轴，同时提供4-1BB的共刺激信号，从而增强T细胞的持久性和抗肿瘤活性。通过这种组合策略，STAb-T19细胞表现出比单独使用CD19 × CD3 TCE更高的抗肿瘤效果，并且在体内实验中能够更有效地控制白血病的进展。

在体外实验中，STAb-T19细胞与STAb-TP4细胞的组合显示出更强的细胞毒性。这一结果表明，PD-L1 × 4-1BB bsAb能够增强CD19 × CD3 TCE的抗肿瘤能力，即使在较低的效应细胞与靶细胞比例下，也能有效控制肿瘤细胞的生长。此外，研究还发现，STAb-T19细胞和STAb-TP4细胞的组合在肿瘤细胞重新挑战后仍能维持较高的细胞毒性，这表明这种联合疗法具有抗肿瘤的持久性。

在体内实验中，研究人员使用了免疫缺陷小鼠模型来评估STAb-T19-P4细胞的治疗效果。结果显示，STAb-T19-P4细胞能够显著延缓白血病的进展，同时保持小鼠体重稳定，未出现明显的毒性反应。通过流式细胞术分析，研究人员发现STAb-T19-P4细胞在体内能够更有效地控制肿瘤细胞的生长，并且在骨髓和脾脏中表现出更持久的T细胞扩张。

此外，研究还探讨了双特异性抗体对T细胞功能的影响。通过分析T细胞的耗竭标志物，研究人员发现STAb-T19细胞和STAb-TP4细胞的组合并未因耗竭标志物的表达差异而影响其持久性。在细胞因子分析中，研究发现STAb-T19细胞分泌的IL-1β、IL-2和IL-4等因子在促进T细胞功能和抗肿瘤活性方面发挥了重要作用，而IL-10则可能通过增强T细胞的持久性进一步提高疗效。

为了确保STAb-T细胞疗法的安全性和有效性，研究人员还分析了其潜在的毒性问题。例如，4-1BB激动剂抗体在临床试验中曾因肝毒性而受到关注，但STAb-T细胞分泌的双特异性抗体由于缺乏Fc结构，能够减少这种毒性。此外，研究还指出，STAb-T细胞疗法可能比传统的CAR-T细胞疗法更安全，特别是在处理固态肿瘤时，由于其能够主动引导T细胞进入肿瘤微环境，从而提高治疗效果。

研究还探讨了STAb-T细胞疗法在临床转化中的前景。考虑到制造和治疗过程的复杂性，开发一种单一的STAb-T细胞产品可能会提高效率并降低成本。然而，这一策略的有效性仍然需要进一步验证，尤其是在不同类型的肿瘤模型中。此外，研究还指出，STAb-T细胞疗法可能适用于多种类型的血液和实体肿瘤，尤其是那些在肿瘤微环境中表达PD-L1的肿瘤。

综上所述，STAb-T细胞疗法通过同时分泌CD19 × CD3 TCE和PD-L1 × 4-1BB bsAb，显著提升了抗肿瘤效果并延长了T细胞的持久性。这种联合策略不仅能够增强T细胞的活性，还能通过阻断PD-1/PD-L1轴来减少免疫逃逸。研究结果表明，STAb-T19-P4细胞在体外和体内均表现出优异的抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性和可管理的毒性。这些发现为开发下一代基于细胞的免疫疗法提供了重要的理论基础和实验支持，也为未来临床试验和实际应用奠定了基础。