综述：纳米颗粒介导的铁死亡用于癌症治疗：机制与治疗策略

本综述系统阐述了纳米颗粒（NPs）通过诱导铁死亡（Ferroptosis）克服肿瘤耐药性的前沿进展。文章重点解析了铁死亡的分子标志物（如GPX4、System Xc?、脂质过氧化），并强调了区分靶向铁死亡与非特异性ROS纳米毒性的关键证据标准（如ferrostatin-1挽救实验）。作者比较了各类纳米系统（铁基、脂质、光触发、磁诱导）的作用模式，深入探讨了其与铁代谢、氧化应激（ROS）及肿瘤微环境（TME）的相互作用，为设计新型纳米药物提供了机制导向的框架。

　　

铁死亡：一种非凋亡性调节性细胞死亡形式

铁死亡是2012年首次被鉴定的一种铁依赖性、调节性细胞死亡形式，其特征是活性氧（ROS）积累、谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活以及不受控的脂质过氧化。在形态上，铁死亡细胞缺乏坏死、自噬和凋亡的典型特征。功能上，铁死亡与凋亡不同，它通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）促进炎症反应。与其他调节性细胞死亡方式如坏死性凋亡（RIPK1–RIPK3–MLKL轴）和焦亡（Gasdermin D孔道形成）相比，铁死亡的核心驱动因素是铁和脂质过氧化，其确认需要脂质过氧化探针（如C11-BODIPY）读数，并能被亲脂性自由基捕获抗氧化剂（如ferrostatin-1, liproxstatin-1）或铁螯剂所挽救。

铁死亡的分子标志物

铁死亡的主要生化特征是脂质氢过氧化物（LOOH）和亚铁离子（Fe²⁺）水平升高，后者通过芬顿反应（Fe²⁺ + H₂O₂ → Fe³⁺ + •OH + OH^?）产生活性氧，引发脂质过氧化。形态上，铁死亡细胞表现出线粒体萎缩、嵴减少或消失、外膜破裂等特征。GPX4是关键的脂质修复酶，它利用GSH将LOOH还原为相应的醇。GPX4活性丧失可通过直接机制（如RSL3抑制其活性）或间接机制（如抑制System Xc^?导致胱氨酸摄取减少、GSH合成受阻）实现。System Xc^?是由SLC7A11和SLC3A2组成的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体，对维持细胞内半胱氨酸和GSH水平至关重要。

自由基失衡不足以触发铁死亡：铁的关键作用

尽管活性氧（ROS）失衡是铁死亡的核心，但单独诱导ROS并不足以引发铁死亡。铁的积累至关重要，它不仅能催化芬顿反应，还能增强NADPH氧化酶（NOX）和脂氧合酶（LOX）的活性，进一步促进ROS积累和脂质过氧化。细胞内铁稳态受多种因素调节，包括铁蛋白自噬（ferritinophagy）、铁调节蛋白（IRP2）以及铁输出蛋白铁转运蛋白（FPN）的表达。肿瘤细胞因其快速增殖需求而表现出“铁寻求”表型，这使得它们更容易因铁超载而引发铁死亡。然而，铁剥夺同样可以抑制肿瘤生长，表明铁代谢在癌症治疗中具有双向调节潜力。

小分子化合物作为铁死亡诱导剂

多种小分子化合物可通过靶向铁死亡通路的关键节点诱导细胞死亡。Erastin主要通过抑制System Xc^?耗竭GSH，也可结合线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC2/3）破坏氧化还原稳态。柳氮磺吡啶（SSZ）和索拉非尼（Sorafenib）也能抑制System Xc^?功能。然而，这些化合物普遍存在水溶性差、体内稳定性低或耐药性问题，限制了其临床应用。因此，开发新型递送系统以提高其疗效和特异性显得尤为重要。

多功能纳米颗粒作为自由基诱导剂的应用

纳米医学通过利用纳米颗粒（NPs）的独特性质（如高表面积体积比、可调控的理化特性），为癌症治疗提供了新策略。NPs可作为药物递送系统，提高药物的溶解性、稳定性和靶向性，同时通过增强的渗透和滞留（EPR）效应在肿瘤部位富集。纳米颗粒与生物系统的界面相互作用（如蛋白冠形成）会显著影响其生物分布、细胞摄取和细胞内运输路径。纳米颗粒诱导铁死亡的能力取决于其四大特性：（I）铁处理能力（增加细胞内不稳定铁池）；（II）氧化还原催化活性（促进脂质ROS产生）；（III）抗氧化系统调节能力（耗竭GSH）；（IV）与生物分子的界面相互作用（影响细胞器定位和信号通路）。确认纳米颗粒诱导的铁死亡需要汇聚多方面的证据，包括生化读数、药理学挽救实验以及通路层面的参与证据，以区别于非特异性的ROS纳米毒性。

可转化医学中刺激铁死亡的纳米颗粒概述

纳米颗粒因其可调控的理化性质，成为诱导铁死亡的有力工具。根据其组成和作用机制，可大致分为以下几类：

铁基纳米颗粒：如零价铁纳米颗粒（ZVI-NPs）、氧化铁纳米颗粒（IONPs），主要通过增加细胞内铁离子库，催化芬顿反应，引发脂质过氧化。例如，ZVI@CMC纳米颗粒在肿瘤细胞溶酶体的酸性环境中快速释放Fe²⁺，有效诱导铁死亡。

聚合物/脂质纳米载体：常用于共递送铁死亡诱导剂（如RSL3、erastin）或调节相关基因（如siRNA靶向GPX4）。例如，负载RSL3的Fe₃O₄-PEI@HA纳米颗粒在磁场引导下可有效抑制肝癌细胞。

磁性纳米系统：利用超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）等材料，可在外部磁场引导下靶向肿瘤，并通过磁热疗或局部释放铁离子诱导铁死亡。例如，PEG化的锰锌铁氧体纳米晶体（PMZFNs）在瘤内植入微磁体的引导下，能有效富集并激活cGAS-STING通路，协同诱导铁死亡和免疫原性细胞死亡（ICD）。

光诱导纳米诊疗系统：结合光动力疗法（PDT）或光热疗法（PTT）的纳米平台，可通过光触发产生活性氧或局部热疗，破坏氧化还原平衡，进而诱发铁死亡。例如，载有氯e6（Ce6）和索拉非尼的血红蛋白纳米平台（SRF@Hb-Ce6），既能提供氧气增强PDT效果，又能提供铁源并抑制System Xc^?，协同诱导铁死亡。

纳米颗粒介导铁死亡的跨平台趋势

不同纳米平台的铁死亡诱导效率受其理化性质（尺寸、表面电荷、组成、降解性）的显著影响。尺寸较小的纳米颗粒具有更高的表面体积比，其铁释放动力学和芬顿反应催化效率通常更快。表面修饰（如PEG化、靶向配体连接）可调节纳米颗粒的稳定性、细胞摄取和细胞内运输路径（如倾向于滞留于溶酶体或实现胞质递送），从而影响其与铁死亡关键节点（如GPX4、System Xc^?）的相互作用。尽管临床前研究结果令人鼓舞，但纳米颗粒介导的铁死亡疗法向临床转化仍面临诸多挑战，包括肿瘤异质性、蛋白冠动态变化、体内递送效率低以及潜在的脱靶毒性。建立标准化的证据框架（如严格的挽救实验、通路验证）和深入理解纳米结构-活性关系（nano-SAR），对于推动该领域的发展至关重要。

结论与展望

纳米颗粒介导的铁死亡为克服肿瘤耐药性提供了一种有前景的策略。通过合理设计纳米颗粒的理化性质，可以精确调控铁死亡通路的关键节点。然而，其临床转化仍面临诸多挑战，包括需要确保肿瘤靶向特异性以避免对正常组织（如肝、肾）的氧化损伤，开发非侵入性的脂质过氧化监测方法，以及应对个体间肿瘤微环境异质性和纳米颗粒体内行为复杂性。目前，一项评估碳纳米颗粒负载铁（CNSI-Fe(II)）瘤内注射治疗晚期实体瘤的临床研究（NCT 06048367）正在进行中，这标志着纳米铁死亡疗法向临床迈出了重要一步。未来的研究需要聚焦于产品的可放大生产、质量控制和明确的免疫毒理学评估，以期最终实现其临床转化潜力。