一种被认为属于鼠细小病毒（parvovirus）的病原体，在体外实验及骨髓人源化小鼠模型中，对人类原始CD34+造血前体细胞表现出被忽视的高毒性

《Microbiology Spectrum》：A presumed mouse parvovirus with overlooked high toxicity for human primitive CD34+ hematopoietic precursors in vitro and in bone marrow-humanized mice

比较MVMi和MVMp发现，MVMp对人类造血前体细胞具有显著抑制和细胞毒性，其通过快速进化适应人类唾液酸受体，但在人群血清学和基因筛查中未检测到MVMp流行。

　　### 解读：MVMp对人类造血干细胞的潜在致病性与进化适应性研究

本研究探讨了一种名为MVMp（原型）的鼠细小病毒（Minute Virus of Mice, MVM）在人类中的潜在致病性及其与MVMi（免疫抑制型）在宿主适应性方面的差异。尽管MVMi是一种已知的致病性病毒，能够感染并抑制小鼠的造血系统，但MVMp在小鼠体内却表现出显著的弱致病性，甚至无法感染小鼠的原始造血细胞。然而，MVMp却能够感染人类的转化细胞、建立细胞和干细胞，这一发现引发了对MVMp是否能够感染人类造血系统的进一步研究。研究结果表明，MVMp在人类造血系统中表现出强烈的毒性，对人类的CD34+原始造血干细胞和定向分化细胞（如红系和粒系）均具有抑制作用，并且在骨髓-人源化免疫缺陷小鼠（BM-humanized NSG mice）中表现出显著的致病性。尽管在人类群体中未能检测到MVMp的循环病毒或抗体，但其对人类造血系统的高毒性以及快速的进化能力仍提示需要更深入的流行病学研究。

#### 1. MVMp与人类造血系统的相互作用

在实验中，研究者使用了多种来源的原始人类造血细胞，包括脐带血、骨髓和G-CSF动员的外周血。这些细胞在感染MVMp后，其集落形成能力显著下降，而MVMi则表现出轻微的影响，且未达到统计学显著性。这表明MVMp的抑制作用可能是直接的，而MVMi的感染则可能主要通过间接途径影响细胞功能。进一步的实验表明，MVMp感染的CD34+细胞在培养过程中表现出强烈的毒性，这种毒性不仅体现在细胞数量的减少，还体现在细胞存活率的显著下降。

此外，MVMp能够诱导人类造血细胞中NS-1非结构蛋白的表达，而这种蛋白是其细胞毒性的重要因素。NS-1蛋白的表达在感染后的24小时内达到高峰，并且在感染后的不同时间点，NS-1蛋白的表达水平与细胞数量的减少密切相关。这一现象说明MVMp可能通过NS-1蛋白的表达对造血细胞产生毒性作用，从而抑制其增殖能力。然而，值得注意的是，尽管MVMp能够诱导NS-1蛋白的表达，但在感染后的晚期阶段，病毒的复制能力却未能显著提升，这可能与病毒的包装缺陷有关。

#### 2. MVMp在BM-humanized NSG小鼠中的致病性

在BM-humanized NSG小鼠中，MVMp对人类造血细胞的抑制作用更为显著。这些小鼠被移植了人类CD34+细胞，以模拟人类造血系统的环境。在感染MVMp后，小鼠的骨髓和脾脏中人类CD34+细胞的比例显著下降，而MVMi的感染虽然也对造血细胞产生抑制作用，但其致病性远不及MVMp。这种差异可能与两种病毒在宿主适应性上的不同有关。

在BM-humanized NSG小鼠中，MVMp感染导致了显著的细胞死亡，而MVMi感染则主要通过破坏小鼠自身的造血系统间接影响人类细胞的存活。这种现象提示，MVMp可能具有更高的致病潜力，尤其是在免疫功能受损的宿主中。此外，MVMp在这些小鼠中表现出快速的进化能力，其病毒基因组在感染过程中发生了多种突变，特别是在与唾液酸受体结合的区域。这些突变可能帮助MVMp适应人类造血系统，从而提高其感染效率。

相比之下，MVMi在NSG小鼠中表现出较高的复制水平，并且其感染过程中未观察到类似的适应性突变。这进一步支持了MVMp并非小鼠的天然宿主，而是可能在某些条件下适应了人类造血系统。值得注意的是，MVMp在BM-humanized小鼠中的复制水平远低于其在小鼠自身造血系统中的复制水平，这可能与人类造血细胞的生理特性有关。

#### 3. MVMp的进化适应性与宿主范围

研究者通过基因分析揭示了MVMp在不同宿主中的进化特征。在NSG小鼠中，MVMp的基因组在感染过程中出现了多个与唾液酸受体结合区域相关的突变，包括S377N、Q508L和G321E等。这些突变可能有助于MVMp在人类造血系统中获得更高的感染效率。而在BM-humanized小鼠中，MVMp的突变频率和种类进一步变化，表明其在不同宿主环境中可能经历不同的进化路径。

MVMi的感染则主要集中在小鼠的造血系统中，且其在NSG小鼠中表现出强烈的致病性。然而，在BM-humanized小鼠中，MVMi的感染同样导致了人类CD34+细胞的减少，但其对小鼠自身造血系统的破坏更为显著。这种差异可能反映了两种病毒在宿主适应性上的不同策略：MVMi可能更倾向于在小鼠体内长期存活并引起严重疾病，而MVMp则可能在适应人类宿主后，表现出更高的毒性。

此外，研究者发现，MVMp在感染人类细胞后，其基因组的复制能力受到限制，尤其是在早期阶段。这种限制可能与人类造血细胞的生理特性有关，例如其在培养过程中快速分化，导致病毒无法有效复制。然而，在某些情况下，如在转化细胞中，MVMp能够实现有效的复制和表达，这可能与其在特定细胞环境中的适应性有关。

#### 4. MVMp在人类群体中的流行病学调查

为了进一步评估MVMp在人类中的潜在致病性，研究者对来自欧洲、亚洲和非洲的1,032名个体进行了流行病学调查，包括健康人和患有不同造血系统疾病的人群。通过血清学检测和基因组筛查，研究者未能在这些样本中检测到MVMp的特异性抗体或病毒基因组。这表明MVMp可能在当前的人类群体中并未广泛传播。

然而，尽管未能检测到MVMp的循环病毒，但其对人类造血细胞的高毒性仍提示需要进一步的流行病学研究。特别是，MVMp可能在某些免疫功能受损的个体中表现出更高的感染能力，或者其感染可能发生在特定的地理区域，而未被当前的检测方法所覆盖。此外，MVMp可能在某些组织中长期潜伏，如骨髓和淋巴组织，而这些组织在常规的血清学检测中难以被发现。

#### 5. MVMp的进化潜力与潜在致病性

研究者指出，MVMp的高毒性与其快速的进化能力密切相关。在感染过程中，MVMp能够发生多种突变，这些突变可能有助于其适应不同的宿主环境。例如，在NSG小鼠中，MVMp感染后，其基因组中出现了多个与唾液酸受体结合相关的突变，而在BM-humanized小鼠中，这些突变的频率和种类进一步变化。这种进化能力可能使MVMp在某些情况下表现出更高的致病性，尤其是在免疫功能受损的个体中。

此外，研究者提到，MVMp可能来源于一种与MVMi基因相似的鼠细小病毒，但经过适应性进化后，能够感染人类造血细胞。这种适应性进化可能发生在免疫功能受损的宿主中，例如在骨髓移植或免疫缺陷患者中，MVMp可能通过与人类唾液酸受体的结合，获得新的感染能力。然而，这种适应性进化是否导致了MVMp在人类中的广泛传播，仍需进一步的流行病学研究来确认。

#### 6. 研究的意义与未来方向

本研究的发现具有重要的科学意义。首先，它揭示了MVMp可能在某些条件下感染人类造血细胞，并表现出显著的致病性。这表明MVMp的宿主范围可能比传统认为的更广泛，甚至可能包括人类。其次，研究结果提示，MVMp的进化能力可能使其在特定的宿主环境中获得新的感染能力，这可能与免疫功能受损有关。

未来的研究方向包括：进一步探索MVMp在不同免疫状态下的感染能力，尤其是在免疫功能受损的个体中；评估MVMp在人类造血系统中的潜在致病性，特别是在长期培养和移植后的患者中；以及利用更敏感的检测方法，如深度测序和高通量筛选，来寻找可能的MVMp感染证据。此外，还需要关注MVMp是否能够通过空气传播，或者是否存在于其他未被研究的组织中。

总之，本研究为MVMp在人类中的潜在致病性提供了重要的实验依据，并揭示了其在不同宿主中的适应性进化特征。尽管目前尚未在人类群体中检测到MVMp的循环病毒，但其对人类造血细胞的高毒性以及快速的进化能力仍提示需要更深入的研究，以评估其在人类中的潜在健康影响。