肢端肥大症药物治疗疗效比较：基于随机对照试验和真实世界研究的网络Meta分析

《European Journal of Endocrinology》：Medical treatment in acromegaly: a network meta-analysis

本刊推荐：针对肢端肥大症药物治疗证据有限的问题，研究人员开展了包含11种治疗方案、4131例患者的网络Meta分析，发现培维索孟(PEG)和帕瑞肽(PAS LAR)对IGF-1正常化最有效，帕瑞肽对肿瘤缩小效果最佳，为个体化治疗提供了高级别证据支持。

　　

肢端肥大症是一种罕见的慢性疾病，通常由分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤引起。这种疾病不仅导致特征性的面容和肢体改变，更与多种并发症相关，包括心血管疾病、代谢紊乱和恶性肿瘤风险增加，严重影响患者生活质量和预期寿命。疾病的核心病理生理机制是GH过度分泌导致胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平持续升高，进而引发多系统损害。

目前肢端肥大症的治疗仍面临诸多挑战。手术是首选治疗方法，但相当比例的患者无法通过手术达到生化缓解，需要长期药物治疗。临床上可用的药物包括第一代生长抑素类似物(SRLs)，如奥曲肽长效释放剂(OCT LAR)和兰瑞肽缓释剂(LAN)，第二代生长抑素类似物帕瑞肽长效释放剂(PAS LAR)，GH受体拮抗剂培维索孟(PEG)，以及多巴胺激动剂(DA)如卡麦角林(CAB)等。然而，由于疾病罕见，直接比较不同药物治疗效果的高质量随机对照试验(RCT)有限，临床决策常常缺乏强有力的证据支持。

更为复杂的是，不同研究采用的疗效评价标准存在差异。2010年国际共识更新了肢端肥大症的生化缓解标准，强调年龄和性别调整后的IGF-1正常化的重要性，但许多既往研究仍使用旧标准。此外，药物治疗对垂体腺瘤体积的影响也是临床关注的重点，但相关证据较为分散。近年来，新型口服药物如口服奥曲肽胶囊(OOC)的出现，为患者提供了更多选择，但其与传统注射药物的比较效果尚不明确。

在此背景下，Chrysi Kaparounaki等研究人员在《European Journal of Endocrinology》上发表了这项系统性回顾和网络Meta分析，旨在综合评估肢端肥大症各种药物治疗方案的相对疗效，特别关注生化控制(IGF-1正常化)和肿瘤缩小两个关键结局指标。

研究人员采用了几项关键技术方法开展本研究。他们系统检索了PubMed、Scopus和Web of Science三大数据库从2000年1月至2024年6月的相关文献，遵循PRISMA-NMA指南和Cochrane手册推荐的方法学标准。研究纳入了27项研究(8项RCT，18项观察性研究，1项非随机对照试验)，共涉及4131例患者和11种治疗方案。使用频率学随机效应模型进行网络Meta分析，通过SUCRA值对治疗方案进行排序，并采用GRADE系统评估证据质量。特别值得一提的是，研究者创新性地将RCT和真实世界研究证据进行整合，采用Efthimiou等提出的C3层次模型，增强了结果的临床适用性。

主要研究结果

治疗方案对IGF-1正常化的影响

网络Meta分析显示，培维索孟(PEG)单药治疗在实现IGF-1正常化方面效果最佳，SUCRA值为91.2%，其次是培维索孟联合多巴胺激动剂(PEG+DA)，SUCRA值为89.5%。帕瑞肽(PAS LAR)排名第三，SUCRA值为70.3%。具体而言，培维索孟相比第一代生长抑素类似物联合多巴胺激动剂(SRL+DA)具有显著优势(OR=1.83，95%CI：1.37-2.46)。

值得注意的是，当仅分析RCT时，帕瑞肽显示出最佳效果，优于第一代生长抑素类似物(OR=11.13，95%CI：1.14-108.48)。然而，当纳入观察性研究后，这种优势不再具有统计学显著性(OR=1.2，95%CI：0.85-1.69)，反映了真实世界研究中可能存在的混杂偏倚。

在口服药物方面，注射用奥曲肽长效释放剂(OCT LAR)显著优于口服奥曲肽胶囊(OOC)(OR=5.41，95%CI：1.89-15.52)，这一结果与MPOWERED研究的非劣效结论存在差异，可能与研究人群和设计不同有关。

治疗方案对肿瘤缩小的影响

由于可用研究数量有限，研究者进行了"朴素"网络Meta分析。结果显示帕瑞肽在促进肿瘤缩小方面效果最佳，显著优于第一代生长抑素类似物(OR=11.47，95%CI：1.50-87.64)。特别是在PAOLA研究中，对第一代生长抑素类似物耐药的患者转换使用帕瑞肽后，仍能观察到明显的肿瘤缩小效果。

与此相反，培维索孟作为GH受体拮抗剂，理论上不直接作用于垂体肿瘤，分析结果也证实其缺乏抗肿瘤效果。不过，值得关注的是，培维索孟治疗组中肿瘤进展的发生率较低(5-10%)，说明其安全性良好。

安全性分析

安全性数据显示，帕瑞肽治疗组血糖相关不良事件发生率显著较高，高血糖发生率达32%，糖尿病发生率达23.2%，而第一代生长抑素类似物组分别为14%和8%。胃肠道不良事件在第一代生长抑素类似物治疗中更为常见，腹泻发生率高达66.6%，胆石症发生率达35.6%。培维索孟主要的安全性问题是与肝酶升高相关，单药治疗时发生率为14.2%，联合治疗时为11.1%，但很少导致治疗中断。

异质性和偏倚评估

分析发现IGF-1正常化结局存在中度异质性(I2=41%)，而肿瘤缩小结局的异质性较低(I2=0%)。漏斗图和Egger检验未发现明显的发表偏倚。RCT多数为低偏倚风险，而观察性研究因混杂因素控制不足，多数存在严重或临界偏倚风险。

结论与讨论

本研究通过综合随机对照试验和真实世界研究证据，为肢端肥大症的药物治疗策略提供了重要见解。研究表明，培维索孟和帕瑞肽是当前最有效的药物治疗选择，但两者具有不同的特点和应用场景。

培维索孟在实现生化控制方面表现优异，特别适用于以IGF-1控制为主要治疗目标的患者。其优势在于不受肿瘤生长抑素受体表达状态的影响，对第一代生长抑素类似物耐药的患者仍然有效。然而，培维索孟缺乏直接抗肿瘤效应，且需要每日注射，治疗成本较高。本研究还发现，联合使用多巴胺激动剂可能为轻度IGF-1升高的患者提供额外获益，且能降低治疗成本。

帕瑞肽的独特优势在于兼具生化控制和肿瘤缩小双重效果，特别适用于有肿瘤残留或进展风险的患者。研究显示，帕瑞肽对第一代生长抑素类似物耐药的患者仍然有效，尤其是那些具有侵袭性肿瘤特征、稀疏颗粒型腺瘤或SSTR5优势表达的患者。然而，其显著的血糖代谢影响限制了在糖尿病或糖耐量异常患者中的使用。

本研究的一个重要发现是随机对照试验和真实世界研究结果之间的差异。在仅包含RCT的分析中，帕瑞肽的优势更为明显，而加入观察性研究后效应值减小，置信区间变窄。这反映了真实世界临床实践中患者选择的偏倚和个体化剂量调整对疗效的影响。事实上，真实世界研究中帕瑞肽的疗效可达60%，远高于随机对照试验中的30%，提示在临床实践中通过精细的患者选择和剂量优化，可以取得更好的治疗效果。

研究结果对临床实践具有重要指导意义。对于手术后未缓解的肢端肥大症患者，选择一线药物治疗时应综合考虑肿瘤特征、代谢状况和经济因素。对于有显著肿瘤残留或进展风险的患者，帕瑞肽可能是优先选择；而对于以生化控制为主要目标、无糖尿病基础的患者，培维索孟可能提供更优的疗效。

本研究的局限性包括纳入研究间的异质性、观察性研究中潜在的混杂偏倚、剂量报告不一致等。此外，由于数据有限，未能对GH控制、生活质量等次要结局进行Meta分析。新兴药物如paltusotine在本研究截止时尚未获得足够数据，值得未来关注。

总之，这项研究为肢端肥大症的药物治疗提供了当前最全面的证据基础，支持在临床决策中综合考虑培维索孟和帕瑞肽作为高效治疗选择。未来需要更多设计良好的随机对照试验，特别关注这些药物作为一线治疗的效果，以及基于肿瘤分子特征和患者个体情况的个性化治疗策略。