时空序贯式微针平台：PpIX声动力疗法与软骨类器官共封装协同实现肿瘤消融与骨软骨再生

《Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre》：A microneedle platform Co-encapsulating chondral organoids and PpIX for spatiotemporally orchestrated tumor ablation and osteochondral regeneration

本研究针对肿瘤源性骨软骨缺损(OCD)治疗中肿瘤清除与组织再生难以兼顾的临床难题，开发了一种双层明胶甲基丙烯酰胺(GelMA)微针(MN)平台，共封装原卟啉IX(PpIX)和软骨类器官(CO)。该平台通过PpIX介导的声动力疗法(SDT)实现精准肿瘤消融，并利用GelMA刚度梯度（10%尖端促骨生成，5%基底促软骨生成）引导CO进行时空序贯性修复。动物实验表明，该平台可显著抑制骨巨细胞瘤(GCTB)生长，并在兔OCD模型中实现整合性骨软骨再生，为肿瘤相关OCD提供了微创治疗新策略。

　　

侵袭性骨肿瘤如骨巨细胞瘤(GCTB)和骨肉瘤常侵犯骨软骨组织，形成大面积全层骨软骨缺损(OCD)。这类缺损不仅超出机体自身修复能力，其特有的从软骨到软骨下骨的梯度结构更增加了再生难度。目前手术切除仍是主要治疗手段，但存在三大瓶颈：难以彻底清除残余肿瘤细胞导致复发风险；全层缺损切除破坏关节生物力学引发功能丧失；切除周围健康组织严重损害天然骨软骨微环境，阻碍后续再生。因此，当前"破坏性重建"策略的长期疗效不尽如人意。

针对这一临床困境，上海第十人民医院骨科与转化医学中心的研究团队在《Bioactive Carbohydrates and Dietary Fibre》上发表了一项创新性研究，开发了一种时空序贯式微针平台，通过共封装原卟啉IX(PpIX)和软骨类器官(CO)，实现了肿瘤消融与组织再生的协同治疗。该研究提出"非破坏性再生"新范式，旨在最小化切除范围以保留天然再生微环境，同时实现局部肿瘤消融和空间可控的分层再生。

研究人员首先通过琼脂糖微孔阵列培养骨髓间充质干细胞(BMSCs)获得均一尺寸的CO。这些类器官在30天培养期内逐渐成熟为透明软骨样表型，表现出优异的抗氧化应激能力。团队随后构建了双层明胶甲基丙烯酰胺(GelMA)微针：采用10% GelMA制备刚性针尖阵列以促进组织穿透和成骨分化，5% GelMA形成柔软基底以增强软骨形成。PpIX和CO被共同封装于微针中实现靶向递送。

体外实验表明，载有PpIX的微针在超声波作用下通过调控NF-κB通路，在GCTB细胞中诱导产生大量活性氧(ROS)，引发细胞凋亡和增殖抑制。在皮下GCTB异种移植模型中，微针介导的声动力疗法显著减小肿瘤体积并增强细胞凋亡。更重要的是，在兔膝关节OCD模型中，PpIX/CO共载微针展现出卓越的整合性修复效果：微CT显示骨体积分数(BV/TV)和小梁厚度(Tb.Th)显著改善，组织学染色（苏木精-伊红H&E、番红O）和国际软骨修复协会(ICRS)评分证实了优质的软骨再生。12周的系统毒性评估显示主要器官组织学和血清生化指标均正常，证实了该平台的良好生物安全性。

研究的关键发现包括：CO相比单层BMSCs具有更强的抗氧化损伤能力，表现为ROS积累减少、增殖能力保持以及炎症/抗氧化通路的调控；微针的刚度梯度成功引导了空间特异性分化——5% GelMA基底促进软骨生成标志物（COL II、聚集蛋白聚糖、Sox9）表达，而10% GelMA针尖则偏好成骨标志物（COL I、BMP2、RUNX2）表达。这种材料力学驱动的 lineage 导向作用为骨软骨界面再生提供了新思路。

该研究的创新性在于首次将声动力疗法与类器官技术相结合，通过时空序贯策略——先利用SDT清除肿瘤细胞并"预处理"缺损微环境，随后释放CO进行修复——实现了治疗过程的精准调控。双层微针设计巧妙利用力学梯度模拟天然骨软骨结构，为复杂组织缺损修复提供了新的技术路径。

这项研究不仅为肿瘤相关骨软骨缺损的治疗提供了切实可行的解决方案，更开创了"反向肿瘤学"治疗范式，即通过微创方式同时实现肿瘤控制和功能重建。其技术平台具有高度模块化特性，可通过更换不同声敏剂或类器官类型适配多种疾病治疗需求，在组织工程和再生医学领域展现出广阔的应用前景。未来研究可进一步探索长期力学功能、肥大标志物调控以及在免疫健全模型中的疗效验证，推动该技术向临床转化迈进。