Omentin-1通过ROS/c-Myc通路下调GRK4/AT1R缓解盐敏感性高血压的机制研究

《Biochemical Pharmacology》：Omentin-1 attenuates salt-sensitive hypertension via GRK4/AT 1R downregulation mediated by the ROS/c-Myc pathway

本研究揭示了脂肪因子Omentin-1在盐敏感性高血压中的肾脏保护作用新机制。文章通过DOCA-盐高血压大鼠模型证实，Omentin-1通过ROS/c-Myc信号通路下调G蛋白偶联受体激酶4（GRK4）表达，进而抑制血管紧张素II 1型受体（AT1R）活性，最终实现降压和改善肾功能的双重功效。该发现为高血压治疗提供了新的潜在靶点。

　　

Highlight

这些发现凸显了Omentin-1作为盐敏感性高血压潜在治疗靶点的重要性，其通过ROS/c-Myc/GRK4/AT₁R轴在降压和肾脏保护方面提供双重益处。

Discussion

高血压是多种心脑血管疾病的主要风险因素，包括心肌梗死和中风。值得注意的是，2018年65岁及以上人群的高血压患病率高达77%（https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/），在美国医疗支出中位列第十大昂贵疾病。作为一种由环境和遗传因素共同影响的多基因疾病，高血压的发病机制涉及多种机制，如异常的水钠潴留、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、交感神经系统亢进以及内皮功能障碍。其中，盐敏感性高血压占高血压病例的约50-80%，其特征是血压对盐摄入量的变化异常敏感。本研究重点探讨了脂肪因子Omentin-1在盐敏感性高血压中的作用。

我们的结果表明，Omentin-1过表达显著降低了DOCA-盐高血压大鼠的血压，并改善了肾功能，表现为血清肌酐（Scr）和血尿素氮（BUN）水平降低、肾脏纤维化减轻以及组织病理学评分改善。从机制上讲，Omentin-1下调了肾脏中血管紧张素II 1型受体（AT₁R）的表达，这与G蛋白偶联受体激酶4（GRK4）水平的降低有关。GRK4是GPCR信号的关键调节因子，其变异体与人类高血压相关。进一步的实验证实，Omentin-1通过活性氧（ROS）/c-Myc信号通路抑制了GRK4的表达。重要的是，GRK4的过表达逆转了Omentin-1的抗高血压和肾脏保护作用，确立了GRK4在此过程中的核心介质地位。

这些发现不仅阐明了Omentin-1在盐敏感性高血压中的新作用机制，也提示靶向ROS/c-Myc/GRK4/AT₁R轴可能成为治疗高血压及相关肾脏损害的新策略。