喹唑啉-三唑缀合物通过协同抑制EGFR/VEGFR-2/COX-2靶点放大抗癌潜能的研究

《Bioorganic Chemistry》：Exploiting COX-2 engagement for amplifying anticancer potential of Quinazoline-triazole conjugates with superior EGFR/VEGFR-2 inhibition

本文设计合成了一系列新型喹唑啉-1,2,3-三唑杂化化合物作为多靶点定向配体（MTDLs），重点评估其对EGFR、VEGFR-2和COX-2酶的抑制活性及抗癌效果。其中化合物17表现最为突出，对多种癌细胞系（HeLa、HepG2、HCT-116、MCF-7）展现出显著细胞毒性（IC50低至2.34 μM），且对正常细胞（WI-38）具有高选择性（SI=11.78）。该化合物同时实现高效三重靶点抑制（EGFR IC50=0.0085 μM、VEGFR-2 IC50=0.068 μM、COX-2 IC50=0.158 μM），并通过激活内在凋亡通路（Bax/Bcl-2比值提升5.11倍）诱导G1期细胞周期阻滞，为开发兼具抗增殖、抗血管生成和抗炎活性的抗癌药物提供了新策略。

　　

Highlight

本研究成功设计合成了一系列新型喹唑啉-1,2,3-三唑杂化化合物（8–22），作为多靶点定向配体（MTDLs）靶向EGFR、VEGFR-2和COX-2酶。化合物17脱颖而出，对四种人类癌细胞系（HeLa、HepG2、HCT-116、MCF-7）展现出卓越抗癌活性，IC₅₀值分别为4.93、2.34、6.07和3.35 μM，尤其对HepG2细胞的抑制效果优于多柔比星（DOX）。更值得关注的是，化合物17对癌细胞的选择性远超正常细胞（WI-38），选择性指数（SI）高达11.78（DOX的SI仅为1.61）。多靶点酶抑制实验证实，化合物17的EGFR抑制活性（IC₅₀=0.0085 μM）与厄洛替尼（Erlotinib）相当，VEGFR-2抑制能力（IC₅₀=0.068 μM）接近索拉非尼（Sorafenib），COX-2抑制效果（IC₅₀=0.158 μM）则与塞来昔布（Celecoxib）媲美。化合物13同样表现出多靶点抑制潜力（EGFR IC₅₀=0.0323 μM、VEGFR-2 IC₅₀=0.220 μM、COX-2 IC₅₀=0.103 μM）。机制研究表明，化合物17通过诱导MCF-7细胞G1期周期阻滞、将Bax/Bcl-2比值提升5.11倍、上调caspase-8表达2.90倍，并显著升高caspase-9蛋白水平（从139.48增至392.53 ng/mL），激活了内在凋亡通路。分子对接和动力学模拟进一步揭示了其多靶点结合模式。这些发现确立了喹唑啉-1,2,3-三唑杂化分子作为前景广阔的多靶点抗癌先导化合物，尤其化合物17通过同步抑制肿瘤增殖、血管生成和炎症通路，展现出卓越的治疗潜力。

Conclusion

本研究成功设计合成了一系列新型喹唑啉–1,2,3-三唑杂化化合物（8–22）作为多靶点定向配体（MTDLs），具有强大的抗癌潜力。体外筛选显示多个化合物对HeLa、HepG2、HCT-116和MCF-7癌细胞系具有显著细胞毒性，其中化合物12、13、17和20活性最高。化合物17作为先导分子，展现出卓越效力。