热量限制诱导肥胖C57BL/6J小鼠骨量丢失及皮质骨代谢组学的性别依赖性改变

本研究揭示，在饮食诱导的肥胖C57BL/6J小鼠模型中，尽管30%热量限制（CR）改善了全身代谢（如降低空腹血糖），但却导致皮质骨骨量减少、骨小梁变薄、骨形成降低，并引起皮质骨代谢组学的性别依赖性改变，提示肥胖后减重对骨骼健康存在潜在负面影响。

　　

¹亮点

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  肥胖和随后的热量限制以性别依赖的方式改变了皮质骨代谢组。
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  在雄性小鼠中，体重减轻下调了色氨酸、酪氨酸、泛醌和脂肪酸相关通路。
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  在雌性小鼠中，热量限制下调了牛磺酸和亚牛磺酸代谢，但上调了嘧啶代谢、烟酸盐和烟酰胺代谢，以及泛酸盐和辅酶A的生物合成。

²讨论

鉴于当前肥胖流行的严重程度，有必要更好地了解减肥干预措施对骨骼的影响。我们证明，在肥胖临床前模型中，热量限制改善了全身代谢，但却进一步加剧了骨质流失。骨形成和成骨细胞数量的减少可能是导致热量限制动物骨量减少的原因。肥胖和随后的热量限制以性别依赖的方式改变了皮质骨代谢组，这表明局部骨代谢发生了变化。总的来说，尽管热量限制改善了全身代谢，但它对骨骼产生了负面影响，并且没有使皮质骨代谢组恢复到对照条件。

我们的研究结果与临床数据一致，即减肥会对骨骼产生负面影响。在人类中，减肥会降低骨密度并损害骨骼微结构。同样，在非肥胖小鼠中，热量限制会降低皮质骨厚度并抑制骨形成。我们的研究通过证明热量限制在肥胖小鼠中也会引起骨丢失，扩展了这些发现。此外，我们证明骨形成减少是热量限制诱导的骨丢失的一个潜在机制，这与之前对非肥胖小鼠的研究一致。

有趣的是，尽管热量限制对骨骼有负面影响，但它确实改善了全身代谢。热量限制降低了空腹血糖，改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。这些发现与临床数据一致，即减肥可以改善代谢健康。然而，我们的数据表明，这些全身代谢的改善并不足以防止骨骼的负面影响。

皮质骨代谢组学的变化表明，肥胖和热量限制改变了局部骨代谢。在雄性小鼠中，体重减轻与色氨酸、酪氨酸、泛醌和脂肪酸相关通路的下调有关。在雌性小鼠中，热量限制下调了牛磺酸和亚牛磺酸代谢，但上调了嘧啶代谢、烟酸盐和烟酰胺代谢，以及泛酸盐和辅酶A的生物合成。这些变化表明，肥胖和热量限制以性别依赖的方式改变了骨细胞代谢。需要进一步的研究来了解这些代谢变化对骨细胞功能的影响。

我们的研究有一些局限性。首先，我们只评估了皮质骨的代谢组学。未来的研究应该检查骨小梁和骨髓脂肪组织的代谢组学。其次，我们只研究了一种热量限制方案。未来的研究应该检查不同水平的热量限制或不同持续时间的减肥对骨骼的影响。最后，我们只使用了C57BL/6J小鼠。未来的研究应该检查其他小鼠品系或动物模型，以确定我们的发现是否具有普遍性。

总之，我们证明在肥胖小鼠中，热量限制改善了全身代谢，但却加剧了骨质流失并改变了皮质骨代谢组。这些发现表明，减肥对骨骼有负面影响，并且这些影响是性别依赖的。需要进一步的研究来了解这些变化的机制，并制定策略来减轻减肥对骨骼的负面影响。

³结论

在肥胖小鼠中，热量限制诱导的减肥会降低骨量，减少骨形成，并以性别依赖的方式改变皮质骨代谢组。尽管热量限制改善了全身代谢参数，但它对骨骼产生了负面影响，并且没有使皮质骨代谢组恢复到非肥胖对照状态。这些发现强调了在肥胖治疗中考虑骨骼健康的重要性。