阳极M1-tDCS调节帕金森病频率特异性功能连接与网络拓扑结构的机制研究

《Brain Stimulation》：Anodal M1 tDCS Shapes Frequency-Specific Functional Connectivity and Network Topology in Parkinson’s Disease

本研究针对帕金森病（PD）患者经颅直流电刺激（tDCS）作用机制不清的问题，通过随机双盲假刺激对照交叉试验，发现阳极M1-tDCS可显著改善中晚期PD患者的运动症状（尤其是运动迟缓、震颤和步态）及非运动症状，其疗效与α频段功能连接增强、β频段病理性高连接降低相关，并伴随脑网络拓扑结构重构，为tDCS的临床应用提供了神经机制依据。

　　

帕金森病（Parkinson's Disease, PD）作为一种常见的神经退行性疾病，其病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的退行性变和神经元内α-突触核蛋白的积聚。在疾病早期，多巴胺能药物治疗通常能有效控制症状。然而，当疾病进展到中晚期，患者开始出现运动波动等症状，药物治疗效果逐渐减退，生活质量显著下降。此时，虽然设备辅助疗法（Device-Assisted Therapies, DATs）对晚期患者有益，但由于严格的适应症标准，并非所有患者都能及时接受这些治疗。因此，临床迫切需要能够填补从口服药物到设备辅助疗法过渡期间治疗空白的替代或补充治疗策略。

在这一背景下，非侵入性神经调控技术展现出巨大潜力。其中，经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）因其成本低、使用方便和安全性好而受到关注。已有研究表明，tDCS可以改善PD患者的运动功能、步态平衡、认知表现和非运动症状。然而，不同研究结果存在异质性，其作用机制，特别是在大脑网络层面的效应，仍不清楚。理解tDCS如何调节大脑网络动态，对于确立其作为PD辅助治疗手段的地位至关重要。

为此，由Clara Simonetta和Matteo Conti等人组成的研究团队在《Brain Stimulation》上发表了一项研究，旨在评估阳极tDCS作用于初级运动皮层（primary motor cortex, M1）对中晚期PD患者的临床疗效及功能连接（functional connectivity, FC）变化。研究人员采用高频脑电图（high-density EEG, HD-EEG）记录，结合网络基统计学（network-based statistics, NBS）和图论分析（graph-theoretical analysis），深入探究了tDCS引起的频率特异性功能连接和脑网络拓扑结构的改变。

为了开展这项研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：研究纳入了25名特发性PD患者和30名年龄匹配的健康对照（Healthy Controls, HC），采用随机、双盲、假刺激对照、交叉试验设计。所有PD患者依次接受阳极和假tDCS刺激，每次刺激为为期2周的10次每日疗程。临床评估包括运动（MDS-UPDRS-III）和非运动症状（NMSS, PD-CRS）量表。神经生理学评估通过64通道HD-EEG在停药（OFF）状态下记录，进而进行源空间功能连接分析（采用加权相位滞后指数wPLI）以及图论网络指标（如传递性、全局效率、同配性和无标度性）的计算。功能连接的变化采用网络基统计学进行评估，并利用机器学习算法优化网络识别。

demographic analysis

研究人群包括25名PD患者和30名健康对照，两组在年龄和性别上无显著差异，确保了基线可比性。

NBS analysis of band-specific FC between PD and HC

通过比较PD患者与健康对照的基线脑电图，研究发现PD患者在α频段存在功能连接降低的网络，该网络涉及前额叶、感觉运动区和颞叶区域，并且其平均网络连接度（mean network connectivity, mNC）与步态障碍、非运动症状严重程度和认知功能呈负相关。相反，在β频段，PD患者表现出功能连接增强的网络，主要涉及感觉运动、边缘系统和顶叶区域，其mNC与运动迟缓严重程度呈正相关。这些发现明确了PD患者特定频段的大脑网络异常模式。

Graph-theoretical analysis of functional organization between PD and HC

图论分析进一步揭示了PD患者脑网络拓扑结构的异常。在α频段，PD患者网络的传递性和全局效率降低，而同配性增加。在β频段，则表现为传递性和全局效率的升高。这表明PD患者的大脑功能网络在整合与分离效率上存在频段特异性的紊乱。

Motor and non-motor effects of anodal tDCS in PD

在临床效果方面，阳极tDCS显著改善了PD患者在OFF状态下的总体运动症状（MDS-UPDRS-III评分），特别是运动迟缓、震颤和步态/姿势亚项得分。同时，非运动症状（NMSS）和认知功能（PD-CRS）也得到显著改善。而假刺激组未观察到显著变化。这表明阳极M1-tDCS对中晚期PD患者具有明确的临床益处。

NBS analysis of band-specific FC modulation induced by anodal tDCS in PD

对tDCS引起的功能连接改变进行分析后发现，阳极刺激后，PD患者在α频段的功能连接显著增强，而在β频段的功能连接则显著降低。这些改变构成了tDCS产生临床疗效的神经生理学基础。

Graph-theoretical analysis of functional changes after tDCS in PD

图论分析显示，tDCS后α频段网络的全局效率增加，同时α和β频段网络的“无标度性”（scale-freeness）均降低。这表明tDCS不仅改变了节点间的连接强度，更重塑了整个网络的拓扑组织，使其朝向更高效但可能随机性更强的结构转变。

Correlations Between Functional Changes and Clinical Outcomes

相关性分析进一步证实了神经生理改变与临床改善之间的紧密联系。α频段功能连接的增强与认知改善、非运动症状减轻和步态改善显著相关；而β频段功能连接的降低则与运动迟缓的改善相关。这强有力地支持了tDCS通过调节特定频段的大脑网络活动来缓解PD症状的机制。

综上所述，本研究通过严谨的试验设计和先进的分析方法，揭示了阳极M1-tDCS对中晚期帕金森病患者大脑网络的频率特异性调控作用。研究表明，tDCS的治疗效果可能通过增强与胆碱能通路相关的α频段同步化，以及抑制与多巴胺能功能障碍相关的β频段病理性超同步化来实现，并伴随脑网络拓扑结构的重构。这些发现不仅深化了对tDCS作用机制的理解，也为将来开发基于神经生理标志物的自适应、频率靶向的神经调控策略（如闭环刺激）提供了理论依据和潜在靶点，强化了tDCS作为中晚期PD患者潜在补充治疗选择的科学 rationale。