综述：免疫检查点抑制剂治疗甲状腺癌疗效的系统评价

《Cancer Treatment Reviews》：Effectiveness of immune checkpoint inhibitor therapy in thyroid cancer: A systematic review

本综述系统评估了免疫检查点抑制剂（ICI）在甲状腺癌中的疗效与安全性。结果显示，ICI单药或联合疗法（如ICI+TKI）在甲状腺癌（尤其是预后极差的未分化癌（ATC））中展现出有前景的客观缓解率（ORR）和生存获益，且安全性总体可控。当前证据主要来自I/II期临床试验，未来需更大规模的随机对照试验及生物标志物（如PD-L1、TMB-H）指导的患者筛选来确立其临床地位。

　　

背景

甲状腺癌是全球第七大常见癌症，其发病率近年来显著上升，其中侵袭性亚型（如未分化甲状腺癌（ATC））死亡率极高。尽管手术、放射性碘治疗和放疗是常规疗法，但耐药和复发问题突出，尤其与肿瘤微环境（TME）中的遗传改变和相互作用有关。免疫检查点抑制剂（ICI）通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等通路，逆转肿瘤的免疫逃逸，已成为多种实体瘤的有效治疗手段，但其在甲状腺癌中的作用尚待明确。

方法

本系统评价遵循PRISMA指南，检索了从建库至2025年1月10日的六大数据库（EMBASE、PubMed、CENTRAL、Scopus、Web of Science和ClinicalTrials.gov）的相关研究。纳入标准为报告ICI在成年甲状腺癌患者中疗效结局的研究。研究质量使用CASP清单进行评估。由于研究间存在异质性，未进行Meta分析，结果以叙述性综述呈现。

结果

从1207项研究中最终纳入33项符合标准的研究。这些研究主要评估了ICI单药、双ICI联合（如PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂）以及ICI联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等方案在不同甲状腺癌亚型（包括分化型甲状腺癌（DTC）、髓样癌（MTC）和ATC）中的效果。

ICI单药治疗

共10项研究评估了ICI单药或双ICI联合方案。研究结果显示疗效不一。在ATC患者中观察到较高的客观缓解率（ORR），例如一项研究在6例ATC患者中使用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）获得了60%的ORR。中位无进展生存期（PFS）范围为1.7至7.1个月。安全性方面，不良事件（AE）常见但大多可控，常见AE包括疲劳、腹泻、皮疹和发热。

帕博利珠单抗单药治疗

5项研究专门评估了帕博利珠单抗单药治疗。完全缓解（CR）罕见，部分缓解（PR）率在0%至58.5%之间。ORR波动在6.8%至60%之间。中位总生存期（OS）差异较大，从3.6个月到34.5个月不等。生物标志物分析提示，微卫星高度不稳定性（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）和高肿瘤突变负荷（TMB-H）可能与更好的疗效相关，而PD-L1表达水平的预测价值不一致。

PD-1/PD-L1 + CTLA-4联合治疗

4项II期研究评估了PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂（如纳武利尤单抗（Nivolumab）+伊匹木单抗（Ipilimumab））的联合方案。该方案在ATC中显示出更高的活性，ORR可达33.3%，但在MTC中疗效有限（ORR为0%）。中位OS为12.5至31.5个月。联合治疗毒性较高，≥3级AE发生率为24%至57.9%，常见严重AE包括结肠炎、肾上腺功能不全和肝酶升高。

ICI + TKI联合治疗

15项研究探讨了ICI与TKI（如仑伐替尼（Lenvatinib）、舒尼替尼（Surufatinib））的联合方案。这是目前研究最多的组合，尤其在ATC中显示出显著疗效。例如，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在ATC患者中的ORR可达75%，其中部分研究甚至报告了66%的完全缓解率。中位PFS范围为1.35至26.8个月。然而，这种联合方案的毒性也相应增加，≥3级AE发生率高达20%至100%，常见包括高血压、疲劳、口腔黏膜炎等，严重AE如肝细胞溶解、结肠穿孔等亦有报道。

未分化甲状腺癌（ATC）

19项研究共涉及321例ATC患者。ICI治疗，尤其是与TKI或靶向药物（如达拉非尼（Dabrafenib）/曲美替尼（Trametinib））联合，在ATC中表现出令人鼓舞的疗效。最高ORR达到87.5%（n=8）。中位OS范围为2个月至43.24个月。生物标志物分析表明，BRAF<>突变、PD-L1高表达和TMB-H可能与更好的治疗反应相关。

不良事件

所有研究均报告了AE。任何级别AE发生率高达100%，≥3级AE发生率在15.2%至69%之间。常见治疗相关AE（TRAE）为疲劳、腹泻、皮疹等。严重但罕见的AE包括心肌炎、结肠穿孔等，个别研究报告了治疗相关死亡。

生物标志物关联

6项研究探讨了生物标志物与疗效的关系。PD-L1表达是最常评估的标志物，在部分研究中其高表达与更好的ORR、PFS和OS相关。TMB-H和特定的基因突变（如BRAF<>）也被认为是潜在的有效预测指标。然而，不同研究结果存在不一致性，提示需要更标准化的检测和报告。

讨论与未来研究方向

当前证据表明ICI在甲状腺癌，特别是ATC中具有应用潜力。然而，现有研究大多为小型、非随机的I/II期试验或回顾性研究，存在偏倚风险，证据等级有限。未来研究需要大规模、随机、安慰剂对照的III期临床试验来确认疗效。同时，应重点探索预测性生物标志物（如PD-L1、TMB、特定基因突变），以实现精准治疗，最大化疗效并控制毒性。此外，ICI的高成本也是其临床应用需要考虑的重要因素。

结论

免疫检查点抑制剂为甲状腺癌，尤其是难治性未分化癌的治疗带来了新希望。现有数据显示出有前景的疗效和可控的安全性，但高级别证据仍然缺乏。未来的研究应集中于设计严谨的临床试验，并深入探索生物标志物指导下的个体化治疗策略，以明确ICI在甲状腺癌治疗格局中的地位。